Imatinib accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil
léku v plazmě byl analyzován 1. den a buď 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla
rovnovážného stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu je 98%. Po perorálním podání byla mezi pacienty
vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla
rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně s malým zmenšením AUC gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické
proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na
lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in
vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze
16% AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná
vazebné schopnosti mateřské látky.


C2-Internal
Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který
katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin,
penicillin Vimatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 μmol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 μmol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotranformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem
kompetitivní inhibice CYP2C8 očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném
podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace

Na základě sledování vylučování radioaktivních sloučeninimatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici dávkymetabolity.

Farmakokinetika v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a
závislé na dávce v rozmezí dávek 25 – 1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném
podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace
v rovnovážném stavu činila 1,5 – 2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST

U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky
v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo
příčinou poklesu clearance souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů
by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo
ovlivnil distribuční objem za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů
s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů
s tělesnou hmotností 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby
opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži
a ženami.

Farmakokinetika u dětí a dospívajících


C2-Internal
Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u
pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí a
dospívajících dosaženo stejné expozice jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání
AUCopakovaném podávání jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů
s hematologickými poruchami imatinibemneměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky
významný vliv na expozici imatinibem. Analýza potvrdila, že expozice imatinibem u pediatrických
pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než
pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5 až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku
zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je
pravděpodobně obdobná u poruchy funkce ledvin a normální funkce ledvin vzhledem k tomu,
že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu
Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední
expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty
s normální funkcí jater