Ikametin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty.
ATC kód: M05BA
Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí
selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní
novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede k postupnému
přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného kostního obratu do
premenopauzálních hodnot u žen po menopauze.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech
provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně
navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů.
Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke
zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.

Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U
rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v dávkách
5000krát vyšších než je dávka nezbytná pro léčbu osteoporózy.

Dlouhodobé každodenní podávání i podávání po určitých časových intervalech (s dlouhotrvajícím
obdobím bez aplikace přípravku) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou

normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to dokonce v dávkách toxického
rozsahu. U pacientek, kterým byla kyselina ibandronová podávána, byla v klinické studii (MF 4411)
potvrzena účinnost podávání kyseliny ibandronové proti výskytu zlomenin, a to jak při každodenním
podávání kyseliny ibandronové, tak i při podávání v delších časových intervalech s obdobím 9-10 týdnů
bez podání dávky.

Při studiu na zvířecích modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny
vypovídající o dávkově závislé inhibici kostní resorpce, včetně suprese močových biochemických
markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N-telopeptidy
kolagenu typu I (NTX)).

Ve fázi I bioekvivalenční studie zahrnující 72 postmenopauzálních žen, kterým byly perorálně podány
celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice
sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28 %), přičemž k
maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69 %). Po podání třetí a čtvrté
dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74 %, a po 28 dnech od podání čtvrté dávky došlo ke
snížení mediánu inhibice na 56 %. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě supresivního účinku na
biochemické markery kostní resorpce.

Klinická účinnost
Užití nezávislých rizikových faktorů, jako například nízký BMD, věk, přítomnost již prodělaných
zlomenin, zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý úbytek kostní hmoty a nízký body mass index, má být
zváženo z důvodu identifikace žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických zlomenin.

Kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně

Denzita kostní hmoty ("bone mineral density", BMD)
Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné u
postmenopauzálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T skóre v bederní páteři pod -2,5 SD)
bylo prokázáno, že podávání kyseliny ibandronové v dávce 150 mg jednou měsíčně je z hlediska zvýšení
BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.
Tato účinnost byla prokázána jak analýzou primární účinnosti po jednom roce, tak v konfirmační analýze
výsledných ukazatelů po dvou letech léčby (tabulka 2).


Tabulka 2: Průměrné relativní hodnoty změny BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře, u
celého proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární účinnosti)
a po dvou letech léčby (u populace "per protokol") ve studii BM 16549.

Údaje ze studie BM 16549 po
jednom roce
Údaje ze studie BM 16549 po
dvou letech
Průměrné relativní hodnoty
změny BMD ve srovnání se
vstupní hodnotou % [95% CI]
Kyselina
ibandronová
2,5 mg 1x
denně
(N=318)
Kyselina
ibandronová
150 mg jednou
měsíčně
(N=320)
Kyselina
ibandronová
2,5 mg 1x
denně
(N=294)
Kyselina
ibandronová mg jednou
měsíčně
(N=291)

BMD bederní páteře L2-L4 3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0[4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]
BMD celého proximálního 2,0 [1,7; 2,3] 3,1 [2,8; 3,4] 2,5[2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]

femuru
BMD v krčku femuru 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9[1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,6]
BMD v trochanteru 3,2 [2,8; 3,7] 4,6 [4,2; 5,1] 4,0 [3,5;4,5] 6,2 [5,7; 6,7]



Kromě toho bylo v prospektivně plánovaných analýzách potvrzeno, že na zvýšení BMD bederní páteře
má kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně lepší účinek než kyselina ibandronová 2,5 mg jednou
denně, p=0,002 po jednom roce léčby a p<0,001 po dvou letech léčby.

Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) došlo u 91,3 % (p=0,005) pacientek užívajících
kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně ke zvýšení BMD bederní páteře na vstupní nebo vyšší
hodnotu (odpověď na léčbu), u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně k
odpovědi na léčbu došlo v 84,0 % případů. Po dvou letech léčby odpovídalo na léčbu ve skupině léčené
kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně 93,5 % (p=0,004) pacientek a ve skupině léčené
kyselinou ibandronovou 2,5 mg jednou denně odpovídalo na léčbu 86,4 % pacientek.

Pokud jde o BMD celého proximálního femuru, došlo po jednom roce léčby u 90,0 % (p<0,001)
pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 76,7 % pacientek užívajících
kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní
nebo vyšší hodnotu. Po dvou letech léčby došlo u 93,4 % (p<0,001) pacientek užívajících kyselinu
ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 78,4 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg
jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu.

Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého proximálního
femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9 % (p<0,001) pacientek užívajících kyselinu
ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 65,7 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg
jednou denně. Po dvou letech léčby splňovalo tato kriteria 87,1 % (p<0,001) pacientek užívajících
kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 70,5 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,mg jednou denně.

Biochemické markery kostní obnovy
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie, tedy v
měsících 3, 6, 12 a 24. Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) byl medián relativní změny ve
srovnání se vstupní hodnotou u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně -% a u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně -67 %. Po dvou letech léčby byl
medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou -68 % ve skupině s dávkou 150 mg jednou
měsíčně a -62 % ve skupině s dávkou 2,5 mg jednou denně.

Po jednom roce léčby došlo u 83,5 % (p= 0,006) pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg
jednou měsíčně a u 73,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně k odpovědi
na léčbu (definována jako snížení o ≥50 % ve srovnání se vstupní hodnotou). Po dvou letech byla
odpověď na léčbu ve skupině léčené 150 mg měsíčně u 78,7 % (p=0,002) pacientek a ve skupině léčené
2,5 mg denně u 65,6 % pacientek.

Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že kyselina ibandronová podávaná v dávce 150 mg
jednou měsíčně bude přinejmenším stejně účinná v prevenci zlomenin, jako při podávání v dávce 2,5 mg
jednou denně.

Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně
V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt
zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence nových

radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této studii byla
posuzována perorální forma kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně a 20 mg periodicky v
rámci výzkumného režimu. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním denním jídlem
nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve věku od 55 do let, alespoň 5 let po menopauze, s BMD bederní páteře v rozmezí od 2 do 5 SD pod průměr
premenopauzálních žen (T-skóre), a to alespoň v jednom obratli [L1 - L4] a s jednou až čtyřmi
předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 IU vitaminu D
denně. Účinnost byla posuzována u 2928 pacientek.
Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně
relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt
nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62 % (p=0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno
snížení relativního rizika o 61 % (p=0,0006). Po jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl
zaznamenán (p=0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný
náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.
Incidence klinických zlomenin obratlů byla také signifikantně snížena o 49 % (p=0,011). Výrazný účinek
na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky ve
srovnání s placebem (p<0,0001).

Tabulka 3: Výsledky tříleté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95 % CI)

Placebo

(N=974)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=977)
Snížení relativního rizika nové
morfometrické vertebrální
fraktury
62 %
(40,9; 75,1)
Incidence nových
morfometrických
vertebrálních fraktur
9,56 %
(7,5; 11,7)
4,68 %
(3,2;6,2)
Snížení relativního rizika
klinických
vertebrálních fraktur
49 %
(14,03; 69,49)
Incidence klinických
vertebrálních fraktur
5,33 %
(3,73; 6,92)
2,75 %
(1,61; 3,89)
BMD - průměrná změna oproti
vstupní hodnotě v bederní páteři
ve 3. roce
1,26 %
(0,8; 1,7)
6,54 %
(6,1; 7,0)
BMD - průměrná změna oproti
vstupní hodnotě v celkovém
proximálním femuru ve 3. roce
-0,69 %
(-1,0; -0,4)
3,36 %
(3,0; 3,7)


Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se vstupní
hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5. Snížení rizika zlomeniny obratle bylo velmi obdobné
jako u celé sledované populace.

Tabulka 4: Výsledky tříleté studie MF 4411 (%, 95 % CI) u pacientek se vstupní hodnotou BMD T-
skóre v bederní páteři pod -2,5

Placebo

Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně

(N=587) (N=575)
Snížení relativního rizika nové
morfometrické vertebrální
fraktury
59 % (34,5; 74,3)
Incidence nových
morfometrických
vertebrálních fraktur
12,54 % (9,53; 15,55) 5,36 % (3,31; 7,41)
Snížení relativního rizika
klinických
vertebrálních fraktur
50 % (9,49; 71,91)
Incidence klinických
vertebrálních fraktur
6,97 % (4,67; 9,27) 3,57 % (1,89; 5,24)
BMD - průměrná změna oproti
vstupní hodnotě v bederní páteři
ve 3. roce
1,13 % (0,6; 1,7) 7,01 % (6,5; 7,6)
BMD - průměrná změna oproti
vstupní hodnotě v celkovém
proximálním femuru ve 3. roce
-0,70 % (-1,1; -0,2) 3,59 % (3,1; 4,1)

V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu
nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání kyseliny ibandronové byla prokázána účinnost u
vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3.0 v krčku proximálního femuru), kde bylo
zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %.

Denní podávání dávky 2,5 mg vedlo k postupnému zvyšování BMD jak v oblasti obratlů, tak na ostatních
místech skeletu.

Za tři roky léčby bylo zvýšení BMD bederní páteře ve srovnání s placebem 5,3 % a 6,5 % oproti vstupní
hodnotě. V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním hodnotám 2,8 % v
krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru a 5,5 % v trochanteru.
Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly
očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a maximální suprese bylo dosaženo během období 3 - měsíců.
Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl pozorován již jeden měsíc
po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.
Po vysazení léčby dochází k návratu k patologicky zvýšené osteoresorpci spojené s postmenopauzální
osteoporózou.
Histologická analýza kostních biopsií odebraných po dvou a třech letech léčby žen po menopauze
prokázala normální kvalitu kosti a neprokázala žádné známky porušené mineralizace.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)
Podávání kyseliny ibandronové nebylo studováno v pediatrické populaci, proto nejsou k dispozici žádné
údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientek.