Holoxan Vedlejší a nežádoucí účinky

U pacientů léčených pouze ifosfamidem je toxicitou omezující dávku myelosuprese a urotoxicita.
Výskyt hematurie, především makroskopické, spojené s hemoragickou cystitidou, se může výrazně
snížit podáním uroprotektiva mesna, rozsáhlou hydratací a frakcionací dávek. Pokud dojde k leukopenii,
je obvykle jenom
mírná nebo středně závažná. Další významné nežádoucí účinky zahrnují alopecii, nauzeu, zvracení a
toxicitu vůči centrálnímu nervovému systému.


Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
více než u Časté
u 1/100 až

Méně časté u
1/1000 až Vzácné u
1/10000 až
Velmi vzácné u
méně než 1/10000,
včetně izolovaných
zpráv

Infekce a
infestace
Infekce Pneumonie
Sepse
(septický šok)**

Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Sekundární nádory
Karcinom
močového ústrojí
Myelodysplastický
syndrom
Akutní
leukemie***
Akutní lymfocytární
leukemie **
Lymfom (non
Hodgkinův lymfom
Sarkomy**
Karcinom renálních
buněk
Tyroidální karcinom
Progrese základní
malignity*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Myelosuprese ****
Leukopenie1
Neutropenie
Anémie3
Trombocytopenie2
Hematotoxicita**
Hemolyticko-
uremický syndrom
Diseminovaná
intravaskulární
koagulace
Hemolytická anémie
Neonatální anémie
Methemoglobinemie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitiv
ní reakce
Anafylaktický šok
Angioedém**
Imunosuprese
Kopřivka
Endokrinní
poruchy
Ireverzibilní
poruchy ovulace
SIADH
(syndrom
neadekvátní
sekrece ADH)

Poruchy
metabolismu a
výživy
Metabolická
acidóza
Snížená chuť k
jídlu

Anorexie Hyponatremie
Dehydratace
Retence vody
Elektrolytová
dysbalance
Hypokalemie
Syndrom nádorového
rozpadu
Hypokalcemie
Hypofosfatemie
Hyperglykemie
Polydipsie
Psychiatrické
poruchy
Halucinace
Depresivní
psychóza
Dezorientace
Neklid
Zmatenost
Záchvat paniky
Katatonie
Mánie
Paranoia
Deziluze
Delirium
Bradyfrenie
Mutismus
Změna duševního
stavu
Echolalie
Logorea
Perseverace
Amnézie
Poruchy
nervového systému
Encefalopatie
Ospalost
Toxicita na
centrální nervový
systém
Spavost
Zapomnětlivost
Závratě
Periferní neuropatie

Cerebelárrní
syndrom
Koma
Záchvaty
Polyneuropatie
Dysartrie
Křeče**
Status epilepticus
(konvulzivní a
nekonvulzivní)
Reverzibilní zadní
leukoencefalopatický
syndrom
Leukoencefalopatie
Extrapyramidová
porucha
Asterixis
Porucha pohybů
Polyneuropatie
Dysestezie
Hypestezie
Parestezie
Neuralgie
Porucha chůze
Inkontinence stolice
Poruchy oka Rozmazané
vidění
Poruchy zraku
Konjunktivitida
Podráždění oka
Poruchy ucha a
labyrintu
Hluchota
Zhoršení sluchu
Vertigo
Tinitus
Srdeční poruchy Arytmie
Ventrikulární
arytmie
Ventrikulární
fibrilace**
Ventrikulární
tachykardie**
Ventrikulární
extrasystolySuprav
entrikulární arytmie
Fibrilace síní ̈
Flutter síní
Supraventrikulární
extrasystoly
Předčasné
kontrakce síní
Selhání srdce
Kardiotoxicita6

Srdeční zástava
Infarkt myokardu
Bradykardie
Srdeční zástava**
Infarkt myokardu
Kardiogenní šok**
Srdeční selhání**
Blokáda levého
Tawarova raménka
Blokáda pravého
Tawarova raménka
Perikardiální výpotek
Krvácení do
myokardu
Angina pectoris
Selhání levé komory
Kardiomyopatie**
Městnavá
kardiomyopatie
Myokarditida**
Perikarditida
Myokardiální
deprese
Palpitace
Snížení ejekční
frakce**
Abnormální ST
segment na
elektrokardiogramu
Inverze T-vlny na
elektrokardiogramu
Abnormální
QRS komplex na
EKG
Cévní poruchy Krvácení Hypotenze7 Tromboembolie
Hluboká žilní
trombóza
Syndrom zvýšené
propustnosti kapilár
(capillary leak
syndrome)
Vaskulitida
Hypertenze
Erytém
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Poruchy
funkce plic
Kašel
Dyspnoe
Intersticiální
pneumonitida
Pneumonitida**
Intersticiální plicní
nemoc**
(projevující se jako
intersticiální plicní
fibróza)
Selhání dýchání
Toxický alergický
edém plic
Respirační selhání**
Akutní syndrom
respirační tísně**
Plicní hypertenze**
Alergická alveolitida
Plicní edém**
Pleurální výpotek
Bronchospasmus
Hypoxie
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Zvracení
Průjem
Zácpa
Stomatitida

Akutní pankreatitida
Apendicitida
Kolitida
Enterokolitida
Pankreatitida
Ileus
Gastrointestinální
krvácení
Ulcerace sliznic
Bolest břicha
Nadměrná sekrece
slin
Poruchy jater a
žlučových cest
Poruchy funkce
jater -
hepatotoxicita Selhání jater**
Fulminantní
hepatitida **
Venookluzivní
jaterní onemocnění
Trombóza portální
žíly
Cytolytická
hepatitida
Cholestáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie Vyrážka
Dermatitida
Toxické kožní reakce
Toxická epidermální
nekrolýza
Stevens-Johnsonův
syndrom
Syndrom palmo-
plantární
erytrodysestezie
Radiační recall
dermatitida
Kožní nekróza
Otok obličeje
Petechie
Makulární vyrážka
Pruritus
Erytém
Kožní
hyperpigmentace
Hyperhidróza
Poruchy nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Křeče Křivice
Osteomalacie
Rhabdomyolýza
Retardace růstu
Myalgie
Artralgie
Bolest končetin
Svalové záškuby
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Mikrohematurie
Makrohematurie
Renální
dysfunkceRenální strukturální
poškození

Hemoragická
cystitida
Nefropatie
Tubulární
dysfunkce

Inkontinence
Dysurie
Porucha frekvence
močení
Podráždění
močového měchýře

Dysfunkce
glomerulů
Tubulární
acidóza
Proteinurie
Akutní selhání
ledvin
Chronické
selhání ledvin

Fanconiho syndrom
Tubulointersticiální
nefritida
Nefrogenní diabetes
insipidus
Aminokyseliny v
moči
Polyurie
Enuréza
Pocit zbytkové moči

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

Oligospermie
Amenorea
Snížená hladina
ženských
Azoospermie

Infertilita
Selhání ovarií
Předčasná
menopauza

* včetně reaktivace latentních infekcí včetně virové hepatidy, Pneumocystis jiroveci, herpes zoster,
Strongyloides, progresivní multifokální leukoencefalopatie a dalších virových a plísňových infekcí
** včetně fatálních následků
*** včetně akutní myeloidní leukemie, akutní promyelocytární leukemie, akutní lymfocytární leukemie
**** myelosuprese projevující se jako selhání kostní dřeně
***** včetně otoku, zánětu, bolesti, erytému, citlivosti, svědění

Následující termíny nežádoucích účinků byly hlášeny u leukopenie: neutropenie,
granulocytopenie, lymfopenie a pancytopenie. Neutropenická horečka viz níže.
Trombocytopenie může být též komplikována krvácením. Hlášeno bylo krvácení s fatálním
průběhem.
Včetně případů hlášených jako anémie a pokles hemoglobinu/hematokritu.
Hlášena byla encefalopatie s komatem a úmrtím.
Toxicita v oblasti centrálního nervového systému se projevovala následujícími projevy a
symptomy: abnormální chování, citová nestabilita, agresivita, neklid, úzkost, afázie, astenie,
ataxie, cerebelární syndrom, nedostatečná mozková funkce, kognitivní porucha, koma, stav
zmatenosti, dysfunkce kraniálního nervu, depresivní stav vědomí, deprese, dezorientace,
závrať, abnormální elektroencefalogram, encefalopatie, citový útlum, halucinace, bolest hlavy,
představy, letargie, porucha paměti, změny nálady, motorická dysfunkce, svalové křeče,
pohlavních
hormonů
Porucha ovulace
Zvýšena hladina
gonadotropinu v krvi
Vrozené familiární
a genetické vady
Retardace růstu
plodu
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Horečka Astenické
projevy
Únava
Slabost
Neklid
FlebitidaNeutropenická
horečka12

Mukozitida
Reakce v místě
vpichu
Úmrtí
Malátnost
Víceorgánové
selhání**
Celkové tělesné
zhoršení
Reakce v místě
aplikace
injekce/infuze*****
Bolest na hrudi
Edém
Mukozitida
Bolest
Pyrexie
Zimnice
Vyšetření Zvýšení segmentu
ST
Zvýšení jaterních
enzymů
Zvýšení SGOT
Zvýšení SGPT
Zvýšení gama-GT
Zvýšení ALP
Zvýšení bilirubinu
Fosfaturie
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Zvýšená reakce na
radioterapii
Vrozené,
familiární a
genetické vady
Aminoacidurie
myoklonus, progresivní ztráta reflexů mozkového kmene, psychotické reakce, rozrušení,
somnolence, třes, močová inkontinence.
Kardiotoxicita byla hlášena jako městnavé srdeční selhání, tachykardie, plicní edém.
Hlášen byl fatální následek.
Hlášena byla hypotenze vedoucí k šoku a fatálnímu následku.
Hepatotoxicita byla hlášena jako zvýšení jaterních enzymů, tj. sérové
alaninaminotransaminázy, alkalické fosfatázy, gamaglutamyltransferázy a laktát
dehydrogenázy, zvýšení bilirubinu, žloutenka, hepatorenální syndrom.
Četnost hemoragické cystitidy je odhadována na základě četnosti hematurie. Mezi hlášené
příznaky hemoragické cystitidy patří dysurie a polakiurie.
10 Renální dysfunkce měla hlášené následující projevy: Renální selhání (včetně akutního
renálního selhání, ireverzibilní renální selhání, hlášen byl i fatální průběh), zvýšená hladina
kreatininu v séru, zvýšení BUN, snížení clearance kreatininu, metabolická acidóza, anurie,
oligourie, hyponatremie, uremie, zvýšení clearance kreatininu. Renální strukturální poškození
mělo hlášeno následující projevy: akutní tubulární nekróza, poškození renálního parenchymu,
enzymurie, cylindrurie, proteinurie.
11 Včetně případů hlášených jako flebitida a podráždění žilní stěny.
12 Četnost neutropenické horečky: zahrnuje případy hlášené jako granulocytopenická horečka.

Infekce a infestace / Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně často byla hlášena pneumonie.
Velmi vzácně se může vyskytnout intersticiální pneumonitida a chronická intersticiální fibróza.
Vzácné jsou poruchy plic doprovázené klinickými známkami, jako je kašel, dyspnoe, vedoucí velmi
vzácně k respiračnímu selhání.
Byly popsány velmi vzácné případy toxicko-alergického edému plic.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Stejně jako je tomu obecně v případě jiných alkylačních látek, představuje i léčba ifosfamidem méně
často riziko vzniku sekundárních nádorů nebo jejich prekanceróz jako druhotných pozdních následků.
Byl mimo jiné hlášen vznik karcinom močového ústrojí a myelodysplastického syndromu, vedoucího
až k akutní leukemii. Studie u zvířat potvrdily, že riziko karcinomu močového měchýře lze významně
snížit odpovídajícím podáním mesny.

Poruchy krve a lymfatického systému / Infekce a infestace/Cévní poruchy / Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi častá je myelosuprese, která závisí na dávce a je zároveň faktorem, který dávku omezuje.
Projevuje se především leukopenií a v menším rozsahu trombocytopenií, spojenou s vyšším rizikem
krvácení. Při vyšších dávkách je leukopenie téměř všeobecná. Anémie je obecně vzácná a nevzniká
dříve než po absolvování několika léčebných cyklů.
Myelosuprese je obvykle reverzibilní a léčbu je možno provádět každé 3 až 4 týdny. Používá-li se
ifosfamid v kombinaci s jinými myelosupresivními látkami, může být nezbytné dávku upravit.
Vzhledem k neutropenii se může objevit zvýšená teplota, která může být doprovázena infekcemi.
Pacienti, u kterých došlo k závažné myelosupresi, jsou potenciálně ohroženi vyšším rizikem infekce,
která může vést až k život ohrožující sepsi.
Existují určité komplikace jako je tromboembolie, DIC (diseminovaná intravaskulární koagulace) nebo
hemolyticko-uremický syndrom (HUS), které mohou být způsobeny nějakým základním onemocněním,
k nimž však může se zvýšenou frekvencí docházet rovněž při chemoterapii ifosfamidem.

Poruchy imunitního systému / Cévní poruchy / Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácně byly hlášeny hypersenzitivní reakce. Obecnými klinickými projevy jsou vyrážka, febrilní
hypotenze atd. Velmi vzácně mohou alergické reakce vyústit v anafylaktický šok.

Endokrinní poruchy / Poruchy metabolismu a výživy
Vzácně byly pozorovány SIADH (syndrom neadekvátní sekrece ADH) s hyponatremií a retencí vody a
přidružené symptomy (zmatenost, křeče).
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácně může být kombinovaná chemoterapie využívající ifosfamid faktorem, který přispívá ke
vzniku rhabdomyolýzy.

Psychiatrické poruchy / Poruchy nervového systému
Velmi často se může objevit encefalopatie. Může se vyvinout v průběhu několika hodin až několika dnů
po zahájení léčby ifosfamidem. Encefalopatie a přidružené symptomy jsou obvykle reverzibilní a
spontánně zmizí v průběhu několika dnů po posledním podání ifosfamidu.
Nejčastěji hlášeným symptomem encefalopatie je ospalost, která může vzácně přerůst ve spavost a ve
velmi vzácných případech přejít až do komatu. Další symptomy, ke kterým výjimečně dochází, jsou
zapomnětlivost, depresivní psychóza, dezorientace, neklid, závratě, zmatenost, halucinace a vzácně i
cerebelární syndrom a inkontinence (stolice a moči). Velmi vzácně byly hlášeny epileptické záchvaty a
koma s fatálními následky.
Existují i zprávy o rychlejší úlevě od symptomů po použití methylenové modři u pacientů, u nichž se
vyvinula ifosfamidem indukovaná encefalopatie. Jiné zprávy však použití methylenové modři v této
situaci nepodpořily. Methylenová modř se tedy má uvažovat jako možnost léčby po krátkém zhodnocení
poměru rizika a přínosu pouze u těch pacientů, u kterých vznikla velmi závažná encefalopatie, vyvolaná
ifosfamidem.
Vzácně se může vyskytnout polyneuropatie.

Poruchy oka
Vzácně bylo hlášeno přechodné rozmazané vidění a v izolovaných případech i zhoršené vidění.

Srdeční poruchy / Vyšetření
Méně často byly hlášeny arytmie jako ventrikulární a supraventrikulární arytmie, vzestup ST-segmentu
a selhání srdce, především po podání mimořádně vysokých dávek ifosfamidu. Velmi vzácně může
arytmie vyústit ve fatální zástavu srdce. Velmi vzácně byl hlášen infarkt myokardu, který však nemůže
být s jistotou připsán léčbě ifosfamidem.

Gastrointestinální poruchy / Poruchy metabolismu a výživy/ Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi častými nežádoucími účinky, závislými na dávce, jsou nauzea a zvracení. U zhruba 50 % pacientů
se vyskytují středně těžké až těžké formy, které mohou vést k dehydrataci. Méně často byly
pozorovány anorexie, průjmy, zácpa a vzácně i mukozitida či stomatitida.
Velmi vzácně může vzniknout akutní pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest / Vyšetření
Méně často může docházet k poruchám funkce jater, doprovázeným vzestupem jaterních enzymů jako
je SGOT, SGPT, gama-GT, ALP a/nebo bilirubinu.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi častým nežádoucím účinkem je alopecie. V závislosti na podané dávce a době trvání léčby k ní
může docházet až u 100 % pacientů, obecně je však reverzibilní.
Vzácně se může objevit dermatitida a velmi vzácně toxické kožní reakce.
Byly hlášeny velmi vzácné případy zesílených kožních reakcí na radioterapii (tzv. radiation recall
syndrome).

Poruchy ledvin a močových cest / Poruchy metabolismu a výživy / Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně

Močový měchýř
Hematurie po podání ifosfamidu je velmi častou komplikací, která závisí na dávce. Podle závažnosti
mikro-, makrohematurie nebo hemoragické cystitidy je třeba léčbu přerušit.
Dalšími klinickými projevy jsou dysurie, poruchy frekvence vyměšování a jiné symptomy podráždění
močového měchýře.
Ledviny
Ifosfamid vyvolává nefropatie, které se běžně projevují jako tubulární, vzácně také jako glomerulární
dysfunkce. Běžnými klinickými projevy nefropatie vyvolané ifosfamidem jsou pokles clearance
kreatininu nebo vzrůst BUN a sérového kreatininu – tyto příznaky jsou obvykle přechodné.
Tubulární dysfunkce ledvin vyvolaná ifosfamidem je vzácně doprovázena aminoacidurií, fosfaturií,
tubulární acidózou, proteinurií a/nebo elektrolytovou dysbalancí.
Ifosfamidem vyvolaná acidóza je často hlášena jako metabolická acidóza.
Velmi vzácně, avšak často u dětí, se může u pacientů s chronickou tubulární dysfunkcí ledvin vyvinout
Fanconiho syndrom. Ten může vést ke křivici a osteomalacii u dospělých. Velmi vzácné jsou také
nefropatie, vyúsťující v akutní a chronické selhání ledvin, především v kombinaci s nefrotoxickými
léčivy.
Velmi vzácně byla hlášena hypokalemie.

Poruchy reprodukčního systému a prsu / Endokrinní poruchy
Vzhledem k mechanismu účinku vyvolává ifosfamid jako alkylační činidlo často poruchy
spermatogeneze vzácně ireverzibilní, které mají za následek azoospermii a/nebo přetrvávající
oligospermii.
Méně často byly hlášeny ireverzibilní poruchy ovulace, vedoucí k amenoree a snížené hladině ženských
pohlavních hormonů.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Při léčbě ifosfamidem se velmi často objevuje horečka jako důsledek neutropenie spojené s infekcí nebo
v souvislosti s hypersenzitivními reakcemi, které mají někdy neznámý původ.
Častými komplikacemi u pacientů trpících nádorovými onemocněními jsou důsledky astenického stavu,
jako je únava, slabost a neklid. Ifosfamid může stejně jako jiná cytostatika tyto symptomy zesilovat.
Vzácně se mohou objevit reakce v místě vpichu injekce.

Skupinové účinky
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u cyklofosfamidu a dalších cytostatik ze skupiny
oxazafosforinů:
Karcinom renální pánvičky, karcinom uretery, karcinom, nekróza nebo fibróza močového měchýře,
kontrakce močového měchýře, hemoragická pyelitida, hemoragická ureteritida, ulcerózní cystitida,
intrauterinní úmrtí, fetální malformace, fetální toxicita (včetně myeslosuprese, gastroenteritidy),
předčasný porod, testikulární atrofie, oligomenorea.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10. Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek