Herceptin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC
Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro
lidský epidermální růstový faktor primárních karcinomů prsu. Studie hodnotící četnost HER2-pozitivity u adenokarcinomu žaludku za
použití imunohistochemie hybridizace IHC a 7,1 % až 42,6 % pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se zvýšenou expresí
HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají
zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.

Mechanismus účinku

Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová
oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu
nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je
aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích
na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře
exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované
cytotoxicity nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené
exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu
Herceptin má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi HERnebo amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a ověřenou metodou. Zvýšená exprese
HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením 4.4nebo luminiscenční hybridizací in situ vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky
jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH.

Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve
specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
v tabulce 2:

Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického karcinomu prsu

Skóre Charakteristika barvení Posouzení zvýšené
exprese HER0 Žádné barvení nebo membránové barvení u < 10 %
nádorových buněk 
一ㄫ㸀Buňky jsou obarvené jen na části své memb一㸀Nejednoznačný nález 
buněk 
 
Stanovení metodou FISH je většinou považováno za pozitivní, pokud poměr počtu kopií genu HER2 v
jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny
více než 4 kopie genu HER2 v jedné transformované buňce v případě, že chromozom 17 není použit
jako kontrola stanovení.

Stanovení metodou CISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu
HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků
najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž
oficiální doporučení k testování HER2.

Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba,
aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření.
Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné exprese HER2,
tak pro zřetelné rozlišení střední
Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u adenokarcinomu žaludku
K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 by měla být použita pouze přesná a
validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován
rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situ hybridizace s impregnací stříbrem
metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných a
reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený
personál. Mají být použity úplné instrukce pro provádění testu a interpretaci výsledků poskytované s
použitým testem.

Ve studii ToGA nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Dle výsledků studie byl benefit většinou omezen na
pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při
vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH
vyšetření.

V systematické srovnávací studii k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku, vysoký stupeň konkordance

Nadměrná exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného vzorku nádorové tkáně metodou
na bázi imunohistochemie použití SISH nebo FISH ve fixovaných vzorcích nádorové tkáně.

Systém skórování doporučený pro hodnocení výsledků IHC barvení je uveden v tabulce 3:

Tabulka 3: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického karcinomu žaludku

Skóre Chirurgický vzorek - vzor
barvení
Bioptický vzorek - vzor barvení Posouzení
zvýšené exprese
HER0 Žádná reakce nebo reakce na
membráně u < 10 % nádorových
buněk 
踀membráně u jakékoli nádorové
buňky
Negativní
1+ Slabá/sotva znatelná reakce na
PHPEUiQ
buněk; buňky reagují jen na části
své buněčné membrány
Shluk nádorových buněk se
membráně bez ohledu na procento
nádorových buněk, které byly
zbarveny
Negativní
2+ 6ODEibasolaterální nebo laterální reakce
na membráně ≥ 10 % nádorových
buněk
Shluk nádorových buněk se slabou
až středně výraznou úplnou,
basolaterální nebo laterální reakcí
na membráně bez ohledu na
procento zbarvených EXQ
N1HMHGQR]QDþQê
nález
3+ Silná úplná, basolaterální nebo
laterální reakce na membráně
≥ 10 % nádorových buněk
Shluk nádorových buněk se silnou
並reakcí na membráně bez ohledu na
procento zbarvených buněk
Pozitivní

SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na
nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující karcinom prsu

V klinických studiích byl použit přípravek Herceptin v monoterapii u pacientek s metastazujícím
karcinomem prsu, které měly nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více
režimů chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění
Přípravek Herceptin byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě
pacientek, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacientky, které
byly dříve léčeny režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání byly léčeny
paklitaxelem V klíčové studii s docetaxelem přípravku Herceptin 60 % pacientek dříve podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem.
Pacientky byly léčeny přípravkem Herceptin do progrese onemocnění.

Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které dříve nepodstoupily
adjuvantní chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace přípravku Herceptin
s docetaxelem však byla účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány
antracykliny, či nikoli.

Kritériem pro zařazení pacientek do klíčových studií s přípravkem Herceptin v monoterapii nebo
s Herceptinem plus paklitaxelem byla zvýšená exprese HER2, která byla zjištěna pomocí
imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu za
použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo
Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich
hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacientky s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ byly
zařazeny do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeny. Více než 70 % zařazených pacientek
vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientek s vyšší
úrovní nadměrné exprese HER2
Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v klíčové studii s docetaxelem a s přípravkem Herceptin
nebo bez přípravku Herceptin byla imunohistochemie. U menšiny pacientek byl proveden test za
použití fluorescenční in-situ hybridizace onemocnění IHC3+ a 95 % pacientek zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-
pozitivní.

Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4:

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba
Herceptin

n=Herceptin
plus
paklitaxeln=Paklitaxel

n=Herceptin
plus
docetaxeln=Docetaxel

n=Četnost odpovědi
spolehlivosti18 %
49 %
17 %
61 %
34 %
Medián doby
trvání odpovědi
interval
spolehlivosti9,8,4,11,5,Medián doby do
progrese spolehlivosti3,7,3,11,6,Medián přežití
interval
spolehlivosti16,24,17,31,2
22,74
"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+
2. Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+
3. Studie M77001: Celková analýza po 24 měsících

Léčba kombinací přípravku Herceptin plus anastrozol
Přípravek Herceptin v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby
postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 a
pozitivitou hormonálních receptorů receptoru [PR]zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u četnosti odpovědí klinické prospěšnosti zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.
Střední doba celkového přežití byla u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento
rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina
pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím přípravek Herceptin.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
V tabulce 5 jsou shrnuté výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou
léčbou:

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba
Herceptin
n=Herceptin
nHerceptin
a
paklitaxeln=Herceptin
a
docetaxeln=Četnost odpovědí 
⠀24 %
27 %
59 %
73 %
Medián doby
trvání odpovědi

10,7,10,13,Medián doby do
progrese spolehlivost3,7,12,13,Medián přežití
spolehlivostine ne ne

47,"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie WO16229: úvodní dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné
hmotnosti v 3týdenních intervalech
2. Studie MO16982: úvodní dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně x 3, následovaná dávkou 6 mg/kg
tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech
3. Studie BO4. Studie MO
Místa progrese onemocnění
U pacientek léčených kombinací přípravku Herceptin plus paklitaxel byla významně snížena
frekvence progresí v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem Více pacientek léčených přípravkem Herceptin a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém
systému než při léčbě samotným paklitaxelem.
Časný karcinom prsu
Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu.
Adjuvantní léčba přípravkem Herceptin byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických
randomizovaných klinických studiích:
- Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání přípravku Herceptin v
třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu
po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby přípravkem Herceptin a dvouleté léčby přípravkem
Herceptin. Pacienti zařazení do skupiny léčené přípravkem Herceptin dostávali úvodní
nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku
nebo dvou let.

- Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo
zhodnocení klinického významu kombinace přípravku Herceptin a paklitaxelu po chemoterapii
režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid toho hodnoceno sekvenční podání přípravku Herceptin po chemoterapii režimem obsahujícím
doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel
- Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení přípravku Herceptin buď v kombinaci s docetaxelem
po předchozí chemoterapii AC nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s
HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Ve studii BO16348 byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní
adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti
nádoru nejméně 1 cm v průměru.

Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako
operabilní karcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami
nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika > 1 cm a ER negativní nebo velikost nádoru > 2 cm při jakémkoli stavu hormonálních receptorů
Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo
vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo
jaderný stupeň 2-3, nebo věk < 35 let.

Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při střední době sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou uvedeny v
tabulce 6:

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO
Střední doba sledování 
ᄁStřední doba s渽ᆭ㤳 
㄀渽㄀Přežití bez nemoci瀀Poměr rizik versus sledováníPřežití bez rekurence瀀Poměr rizik versus sledováníPřežití bez vzdálené nemoci瀀Poměr rizik versus sledováníCelkové přežití 瀀Poměr rizik versus sledování*Společný primární cíl přežití bez nemoci při léčbě 1 rok versus při sledování dosáhl předem specifikované
hranice statistické významnosti
**Konečná analýza ***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až po datu
hodnocení při střední době sledování 12 měsíců

Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby přípravkem Herceptin oproti sledování překročily
parametry účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po střední době sledování měsíců byl poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 vyjadřuje absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž
zjištěný rozdíl 7,6 procentuálních bodů přípravkem Herceptin.

Konečná analýza byla provedena při střední době sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby
přípravkem Herceptin vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním 0,76, 95% interval spolehlivosti 0,67-0,86přežití bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby přípravkem Herceptin.

Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby přípravkem Herceptin na dva roky dále
zlepšilo výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech
zařazených pacientů p-hodnota = 0,90 a poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky s roční léčboujedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4
Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl přípravek Herceptin podáván v kombinaci s
paklitaxelem následně po chemoterapii režimu AC.

Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

- doxorubicin 60 mg/m2 intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

- cyklofosfamid 600 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve cyklech.

Paklitaxel v kombinaci s přípravkem Herceptin byl podáván následovně:

- intravenózní paklitaxel – 80 mg/m2 v intravenózní infuzi podávaný každý týden po týdnů.
nebo
- intravenózní paklitaxel – 175 mg/m2 v intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve cyklech
Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné
analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v
rameni AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH.

Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG v době konečné analýzy přežití bez nemoci*

Parametr

AC→P
AC→偈 
⠀渽ᆭPoměr rizik vs.
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci 
Počet pacientů s příhodou
261
133
0,48 p<0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů s příhodou

193
96
0,47 p<0,Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou  
 
 
㘲
 
〬㘷
〬㐸㬀‰ⰹ瀽〬〱㐪⨀ 
* Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
** p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH
versus AC→P

Při hodnocení primárního ukazatele – přežití bez nemoci – vedlo přidání přípravku Herceptin k
paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního
benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu ramene AC→PH
Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při střední době
sledování 3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez nemoci.
Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván přípravek Herceptin přidání přípravku Herceptin k paklitaxelu k 52 % snížení rizika rekurence nemoci. Přidání přípravku
Herceptin k paklitaxelu vedlo rovněž k 37 % snížení rizika úmrtí.

Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a
NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí AC→PHv porovnání s AC→P rank p-hodnoty < 0,000179,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 % Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou
shrnuty níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG
N
Parametr

AC→P 
⠀渽AC→PH 
⠀渽瀀versus AC→P

Poměr rizik
AC→P
spolehlivostiÚmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příh潤潵 
㐱㠠⠀ 
 
 
〬㘴 
⠀〬㔵㬀‰ⰷ㐀 
Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla
provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci
přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů
v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním přípravku Herceptin. Po 8 letech byla četnost přežití bez
nemoci stanovena na 77,2 % prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P.

Ve studii BCIRG 006 byl přípravek Herceptin podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po
chemoterapii režimu AC
Docetaxel byl podáván následovně:
- intravenózní docetaxel – 100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny ve 4 cyklech nebo
- intravenózní docetaxel – 75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny v 6 cyklech po kterém následovala:
- karboplatina AUC = 6 mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi trvající 30-60 minut,
opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech

Přípravek Herceptin byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem týdnů.

Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Střední doba sledování byla 2,9 roku
v rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.

Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus AC→DH

Parametr

AC→D 
⠀渽㄰AC→DH 
⠀渽㄰Poměr rizikspolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemociPočet pacientů s příhodou瀼〬〰〱 
Počet pacientů s瀼〬〰〱 
Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou



0,58 p=0,AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin plus cyklofosfamid,
následně docetaxel plus trastuzumab

Tabulka 10: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus DKarbH

Parametr

AC→D 
⠀渽㄰⠀渽㄰Poměr rizikspolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci偯čet pacientů s příhodou瀽〬〰〳 
Počet pacientů s příhodou瀽〬〰十 
Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou瀽〬〱㠲 
AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cíle – přežití bez nemoci – poměr rizik promítá do
absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu prospěch ramene AC→DH ramene DKarbH
Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH AC→DH Karnofského ≤90 nemoci AC→D versus AC→D
Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP
B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez
nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 11:

Tabulka 11: Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií
NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby
přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody

AC→PH
NCCTG N9831
AC→䑈⠀癳⸀⁁䌀→DDKarbH
Primární analýza účinnosti 
Poměry rizik pro přežití bez
nemoci
Hodnota p


0,p<0,

0,p<0,

0,p=0,Analýza účinnosti po
摬潵Poměry rizik pro přežití bez
nemoci
Hodnota p



0,p<0,


0,p<0,


0,p=0,Post-hoc explorativní analýza s
dobou přežití bez nemoci a
symptomatickými kardiálními
příhodami
Dlouhodobé sledování**
Poměry rizik





0,




0,




0,A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab
* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P
a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
**Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku 12,1sledování pro BCIRG 006 studii byl 10,3 roku jak v rameni AC→D
Časný karcinom prsu
Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost přípravku Herceptin podávaného
s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.

Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo
zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání přípravku Herceptin a neoadjuvantní
chemoterapie zahrnující jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání přípravku
Herceptin až do celkové doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným
lokálně pokročilým nádorem byli randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a
adjuvantním podáním přípravku Herceptin, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.

Ve studii MO16432 byl přípravek Herceptin udržovacími dávkami 6 mg/kg každé 3 týdnychemoterapie,

a to následovně:

• Doxorubicin 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2, každé 3 týdny, 3 cykly,

následně
• Paklitaxel 175 mg/m2, každé 3 týdny, 4 cykly,

následně
• CMF v den 1 a 8, každé 4 týdny, 3 cykly

a po operaci následovaly
• další cykly přípravku Herceptin v adjuvanci
Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Střední doba sledování v rameni
s přípravkem Herceptin byla 3,8 roku.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii MO
Parametr

Chemoterapie +
Herceptin
Chemoterapie
samotná

Přežití bez příhody⠀Počet pacientů s příhodou瀽〬〲㜵 
䌀odpověď* spolehlivosti40 %
20,7 %
p=0,Celkové přežití⠀Počet pacientů s příhodou瀽〬〵㔵 
⨀搀 
Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů
ve prospěch ramene s přípravkem Herceptin
Metastazující adenokarcinom žaludku

Přípravek Herceptin byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA kombinaci s chemoterapií oproti chemoterapii samotné.

Chemoterapie byla podávána následovně:

- kapecitabin - 1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, cyklů nebo
- nitrožilně fluoruracil - 800 mg/m2/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu dní podaná každé 3 týdny, 6 cyklů
Každý z nich byl podáván společně s:

- cisplatinou - 80 mg/m2 každé 3 týdny, 6 cyklů, den 1 každého cyklu

Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13:

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BO
Parametr FP
n = FP+H
n = Relativní riziko
spolehlivostiHodnota p
Celkové přežití, medián měsíců 11,1 13,8 0,74 měsíců
5,5 6,7 0,71 medián měsíců
5,6 7,1 0,70 FP: Fluoropyrimidin/cisplatina
a poměr šancí

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně
pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního
spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílem bylo stanovení doby celkového
přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny. V době analýzy
zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 onemocněním.

Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na nádory s
vyšší hladinou proteinu HER2 vysokou expresí HER2 byl 11,8 versus 16 měsíců, relativní riziko spolehlivosti 0,51-0,83interval spolehlivosti 0,51-0,79celkové přežití bylo ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 skupině s IHC 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58
V explorativní analýze podskupin provedené ve studii ToGA žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné výkonnosti
spolehlivosti 0,51-1,79
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Herceptin u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o rakovinu prsu a žaludku