Genvoya Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace. ATC kód: J05AR18.

Mechanismus účinku

Elvitegravir je inhibitor HIV-1 integrázy enzym kódovaný HIV-1, který je nezbytný pro virovou replikaci. Inhibice integrázy brání integraci
kyseliny deoxyribonukleové proviru HIV-1 a šíření virové infekce.

Kobicistat je selektivní inhibitor mechanizmu účinku cytochromu P450 CYP3A. Inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP3A způsobená kobicistatem zvyšuje
systémovou expozici substrátům CYP3A, jako je například elvitegravir, u nichž je biologická
dostupnost omezená a poločas zkrácen v důsledku metabolismu závislého na CYP3A.

Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy ́-deoxycytidinu. Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát.
Emtricitabin-trifosfát inhibuje replikaci HIV prostřednictvím inkorporace do virové DNA pomocí
reverzní transkriptázy HIV-1, HIV-2 a HBV.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy proléčivo tenofoviru a v důsledku zvýšené plazmatické stability a intracelulární aktivace přes hydrolýzu katepsinem A je
tenofovir-alafenamid účinnější než tenofovir-disoproxil při koncentrování tenofoviru
v mononukleárních buňkách periferní krve HIVmetabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje replikaci HIV inkorporací do virové DNA
působením HIV RT, což vede k ukončení řetězce DNA. Tenofovir působí proti viru HIV-1, HIV-2 a
HBV.

Antivirová aktivita in vitro

Elvitegravir, emtricitabin a tenofovir-alafenamid vykazovaly v buněčné kultuře synergickou
antivirovou aktivitu. Při testování v přítomnosti kobicistatu byla zachována antivirová synergie
elvitegraviru, emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu.

Antivirová aktivita elvitegraviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na
lymfoblastoidních buňkách, monocytech/makrofágových buňkách a lymfocytech periferní krve.
Hodnoty 50 % účinné koncentrace v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F, G a O
Kobicistat nevykazuje měřitelnou antivirovou aktivitu vůči HIV-1 a neantagonizuje antivirové účinky
elvitegraviru, emtricitabinu nebo tenofoviru.

Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena
na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčných liniích MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty ECpro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 μM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře
antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F a G 0,075 μM0,007 až 1,5 μM
Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B
byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních
monocytech/makrofágových buňkách a na CD4+-T lymfocytech. Hodnoty EC50 pro tenofovir-
alafenamid byly v rozmezí 2,0 až 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval v buněčné kultuře
antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 G aktivitu
Rezistence

In vitro
Snížená citlivost na elvitegravir byla nejčastěji spojena s primárními mutacemi integrázy T66I, E92Q
a Q148R. Mezi další mutace integrázy, jejichž selekce byla pozorována v buněčné kultuře, patřily
H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q a R263K. HIV-1 se substitucemi T66A/K, Q148H/K a N155H
selektovanými raltegravirem vykazoval zkříženou rezistenci na elvitegravir.

In vitro nelze prokázat rezistenci na kobicistat v důsledku jeho chybějící antivirové aktivity.

Snížená citlivost na emtricitabin souvisí s mutacemi M184V/I u HIV-1 RT.

Izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir-alafenamid exprimují mutaci K65R v HIV-1 RT;
kromě toho byla přechodně pozorována mutace K70E v HIV-1 RT. Izoláty HIV-1 s mutací K65R mají
citlivost na abakavir, emtricitabin, tenofovir a lamivudin sníženou na nízkou úroveň.

Dosud neléčení pacienti
Ve s družené analýze byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-1 pacientů,
kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky a užívali přípravek Genvoya ve studiích fáze III
GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 a měli hladinu HIV-1 RNA ≥400 kopií/ml při potvrzeném
virologickém selhání, ve 144. týdnu nebo v době předčasného ukončení podávání hodnoceného léku.
Do 144. týdne byl pozorován vývoj jedné nebo více primárních mutací spojených s rezistencí na
elvitegravir, emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid u izolátů HIV-1 od 12 z 22 pacientů s
hodnotitelnými genotypovými daty z párových výchozích izolátů a izolátů po selhání léčby
přípravkem Genvoya pacientů s hodnotitelnými genotypovými daty v léčebné skupině E/C/F/TDF [1,4 %]mutace, které se nově objevily, M184V/I rezistence ve skupině E/C/F/TDF byl y mutace, které se objevily, M184V/I a L210W izolátů HIV-1 od pacientů z obou léčebných skupin, u kterých se vyvinuly mutace na elvitegravir, se
vyvinuly mutace rezistentní na emtricitabin i elvitegravir.

Při fenotypových analýzách pacientů z populace pro závěrečnou analýzu rezistence byly přítomny
izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na elvitegravir ve skupině přípravku Genvoya u 7 z 22 pacientů
Genvoya měly sníženou citlivost na emtricitabin izoláty HIV-1 od 8 pacientů HIV-1 od 7 pacientů
Pacienti s virovou supresí
Byli identifikováni tři pacienti s nově vzniklou rezistencí HIV-1 na přípravek Genvoya M184I+E92G; M184V+E92Qkteří byli převedeni z režimu obsahujícího emtricitabin/tenofovir-disoproxil a třetí látku

U pacientů současně infikovaných HIV a HBV
V klinické studii virologicky suprimovaných pacientů s HIV a současně s chronickou hepatitidou B,
kteří užívali přípravek Genvoya po dobu 48 týdnů, pro analýzu rezistence. U těchto 2 pacientů nebyla u HIV-1 ani u HBV zjištěna žádná substituce
aminokyselin spojená s rezistencí na kteroukoli ze složek přípravku Genvoya.

Zkřížená rezistence u dosud neléčených nebo virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HIV-Viry rezistentní na elvitegravir vykazují různé stupně zkřížené rezistence na INSTI raltegravir
v závislosti na typu a počtu mutací. Viry exprimující mutace T66I/A si udržují citlivost na raltegravir,
zatímco většina dalších typů vykazovala sníženou citlivost na raltegravir. Viry exprimující mutace
rezistentní na elvitegravir nebo raltegravir zůstávají citlivé na dolutegravir.

Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale
uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin.

Mutace K65R a K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a
tenofovir, ale ponechávají citlivost na zidovudin.

Klinické údaje

Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-Ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 byli pacienti randomizovaní v poměru 1:1 pro léčbu
buď přípravkem Genvoya 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir-disoproxil jednou denně. Průměrný věk pacientů byl 36 let 25 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Devatenáct procent pacientů byli Hispánci/Latinoameričané.
Průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,5 log10 kopií/ml pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl
427 buněk/mm3
Při srovnání s E/C/F/TDF prokázal přípravek Genvoya ve 144. týdnu statistickou superioritu při
dosahování koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Procentuální rozdíl činil 4,2 % 7,8 %
Tabulka 3: Sdružené virologické výsledky studií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 ve
48. a 144. týdnua,b

48.*HQYR\D
QQ*HQYR\D
QQ+,9-1Rozdíl mezi léčbami 2,0 % +,9-1äiGQi48.% 6 % 11 % 16 %
Studijní léčba přerušena
kvůli nežádoucím
účinkům㄀Studijníposlední dostupný údaj o
koncentraci HIV-1 RNA
<�搀慪chybí, ale jedinec nadále
na studijní㄀Podíl HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
podle podskupiny

Věk
< 50 let
≥ 
84/89  
㘸〯㜵104/114  
㘴㜯㜷82/89  
92/114 Pohlaví 
Muž
Žena 
 
㘷㐯㜳126/133  
㘷㌯㜴111/127  
㘱㘯㜳113/133  
91/127 刀Černošská
Jiná než 
603/643  
ᄃ㜯607/654  
ᆭ㠯561/643  
542/654 48. týden 144. týden
Genvoya
E/C/F/TDF
Genvoya
E/C/F/TDF
Výchozí viro vá nálož
≤ 100 000 kopií/ml
> 
㘲㤯㘷171/196  
㘱〯㘷174/195  
㔶㜯㘷162/196  
㔳㜯㘷157/195 Výchozí< 200 buněk/mm≥ 
㤶一703/753  
㄰㐯680/750  
㤳一635/753  
㤴一600/750 HIV-1 RNA < 20 kopií/ml 㠴ⰴRozdíl䔀斗无b V obou studiích byli pacienti stratifikováni podle výchozí hodnoty HIV-1 RNA až ≤ 400 000 kopií/ml nebo > 400 000 kopií/ml≥ 200 buněk/μlc Zařazení pacienti, kteří měli ≥ 50 kopií/ml ve 48. nebo 144. týdnu; pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli
nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienti, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům,
úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml.
d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé
období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období.
e Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné
účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk oproti výchozímu stavu bylo 230 buněk/mm3 u pacientů
léčených přípravkem Genvoya a 211 buněk/mm3 u pacientů léčených pomocí E/C/F/TDF ve 48. týdnu a 326 buněk/mm3 u pacientů léčených přípravkem Genvoya a 305 buněk/mm3 u pacientů
léčených pomocí E/C/F/TDF
Pacienti infikovaní HIV-1 s virologickou supresí
Ve studii GS-US-292-0109 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost přechodu buď z efavirenzu
v randomizované, otevřené studii u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných HIV-1 suprimovaní museli mít HIV-1 bez rezistence na jakoukoli složku přípravku Genvoya. Pacienti byli na počátku
studie randomizováni v poměru 2:1 buď k převodu na přípravek Genvoya na výchozí antiretrovirové léčbě byli muži, 67 % byli běloši a 19 % byli černoši. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl
697 buněk/mm3 screeningu dostávalo 42 % pacientů FTC/tenofovir-disoproxil plus atazanavir kobicistatem, nebo ritonaviremEFV/FTC/tenofovir-disoproxil.

Přechod z režimu zahrnujícího tenofovir-disoproxil na přípravek Genvoya byl v porovnání s
pokračováním výchozího režimu lepší v udržení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
Tabulka 4: Virologické výsledky studie GS-US-292-0109 ve 48a. a 96b. týdnu

48. Genvoya HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 㤷Rozdíl瀀㌬瀀HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/mld ㄀Žádná virologická data ve
48./96. týdnu Studijníkvůli nežádoucím účinkům
nebo ~PUWte
% 1 % 1 % 3 %
Studijnídostupný údaj o
koncentraci HIV-1 RNA
<�搀慪chybí, ale jedinec nadále
na studijníPodíl HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
podle předchozího režimu
léčby

EFV/FTC/摩㤶䘀吀䌀一灬畳㤷䔀斗一䘀EFV = efavirenz; FTC = emtricitabin; E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát
a Období 48. týdne je doba od 294. do 377. dne b Období 96. týdne je doba od 630. do 713. dne c P-hodnota pro test superiority porovnávající procenta virologické úspěšnosti byla z CMH testu stratifikovaná podle
předchozího léčebného režimu E/C/F/TDFd Zařazení pacienti, kteří měli ≥ 50 kopií/ml ve 48. týdnu nebo 96. týdnu; pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli
nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienti, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům,
úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml.
e Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé
období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období.
f Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné
účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Pacienti infikovaní HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
Ve st udii GS-US-292-0112 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost přípravku Genvoya v otevřené
klinické studii u 242 pacientů infikovaných HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
minimálně 6 měsíců před převedením na léčbu přípravkem Genvoya. Průměrný věk byl 58 let
63 % byli běloši, 18 % byli černoši a 14 % byli Asiaté. Třináct procent pacientů bylo identifikováno
jako Hispánci/Latinoameričané. Ve výchozím stavu mělo 80 pacientů 162 pacientů mělo eGFRCG ≥ 50 ml/min a medián eGFR byl 56 ml/min. Průměrný výchozí počet
CD4+ buněk byl 664 buněk/mm3
Ve 144. týdnu si 83,1 % přípravkem Genvoya.

Ve studii GS-US-292-1825 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost přípravku Genvoya
v jednoramenné, otevřené klinické studii, do níž bylo zařazeno 55 pacientů infikovaných HIV-1 v
terminálním stadiu onemocnění ledvin minimálně 6 měsíců před převedením na léčbu přípravkem Genvoya. Pacienti byli virologicky
suprimovaní přípravkem Genvoya.

Průměrný věk byl 48 let byli běloši. Patnáct procent pacientů bylo identifikováno jako Hispánci/Latinoameričané. Průměrný
výchozí počet CD4+ buněk byl 545 buněk/mm3 Genvoya. U pacientů, kteří byli převedeni na léčbu přípravkem Genvoya, nebyly pozorovány žádné
klinicky významné změny v laboratorních vyšetřeních lipidových parametrů nalačno.

Pacienti současně infikovaní HIV a HBV
V otevřené klinické studii GS-US-292-1249 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost přípravku
Genvoya u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a virem chronické hepatitidy B. Ze
72 pacientů bylo 69 před tím léčeno antivirotiky obsahujícími tenofovir-disoproxil. Na začátku léčby
přípravkem Genvoya byl u 72 pacientů suprimován HIV dobu 6 měsíců, a to se supresí DNA HBV či bez ní, a tito pacienti měli kompenzované jaterní funkce.
Průměrný věk byl 50 let byli černoši a 10 % byli Asiaté. Průměrný počet buněk CD4+ na vstupu byl 636 buněk/mm3 263-149872
Z pacientů, kteří byli na vstupu HBeAg pozitivní, bylo ve 48. týdnu dosaženo sérokonverze na
anti-HBe u 1 z 30 dosaženo sérokonverze na anti-HBs u 3 ze 70
Ve 48. týdnu byl u 92 % pacientů převedení na léčbu přípravkem Genvoya. Průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu
ve 48. týdnu byla -2 buňky/mm3. Dvaadevadesát % pacientů HBV DNA < 29 IU/ml, což bylo zjištěno analýzou typu „missing = failure“ selháníu 3 pacientů chyběly údaje. Z 10 pacientů, u nichž nebyl na vstupu HBV suprimován HBV ≥ 29 IU/ml
Existují omezené klinické údaje o použití přípravku Genvoya u pacientů současně infikovaných
HIV/HBV, kteří dosud nepodstoupili léčbu.

Změny v parametrech kostní minerální denzity
Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazoval přípravek Genvoya menší snížení kostní minerální
denzity proximálního konce femuru
Zlepšení BMD byla zaznamenána v 96. týdnu po převodu na přípravek Genvoya z režimu
obsahujícího tenofovir-disoproxil v porovnání s pokračováním v režimu obsahujícím tenofovir-
disoproxil.

Změny v parametrech renální funkce
Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazoval přípravek Genvoya nižší dopad na renální
bezpečnostní parametry metody a poměru bílkoviny a kreatininu v moči po 144 týdnech léčby a poměru albuminu a kreatininu
v moči po 96 týdnech léčby144-týdenní léčby žádný z pacientů neukončil léčbu přípravkem Genvoya kvůli renální nežádoucí
příhodě vzniklé v průběhu léčby, zatímco léčbu kombinací E/C/F/TDF ukončilo 12 pacientů

Zlepšený renální bezpečnostní profil byl zachován v průběhu 96. týdne u pacientů, kteří byli převedeni
na léčbu přípravkem Genvoya, v porovnání s těmi, kteří zůstali v režimu obsahujícím tenofovir-
disoproxil.

Pediatrická populace

Studie GS-US-292-Ve studii GS-US-292-0106 byly hodnoceny účinnost, bezpečnost a farmakokinetika přípravku
Genvoya v otevřené studii s dosud neléčenými dospívajícími infikovanými HIV-1 ve věku od 12 do
< 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg věku od 7 do < 12 let s tělesnou hmotností > 25 kg suprimovanými dětmi ve věku od 3 do 9 let s tělesnou hmotností ≥ 14 až < 25 kg
Pacienti v kohortě 1 měli průměrný věk 15 let černoši. Ve výchozím stavu byla průměrná hladina plazmatické HIV-1 RNA 4,6 log10 kopií/ml,
medián počtu CD4+ buněk byl 456 buněk/mm3 > 100 000 kopií/ml.

V 48. týdnu byla míra virologické odpovědi na přípravek Genvoya u dosud neléčených dospívajících
infikovaných HIV-1 podobná jako ve studiích s dosud neléčenými dospělými infikovanými HIV-1.
Z pacientů léčených přípravkem Genvoya 92 % Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk oproti výchozímu stavu bylo v 48. týdnu 224 buněk/mm3.
U 3 pacientů došlo v 48. týdnu k virologickému selhání; nebyla zjištěna virologická rezistence na
přípravek Genvoya.

Průměrný věk pacientů v kohortě 2 byl 10 let 32 kg byl medián počtu CD4+ buněk 926 buněk/mm3
Po převedení na přípravek Genvoya zůstalo v 48. týdnu 98 % počtu CD4+ buněk -66 buněk/mm3, v procentuálním podílu -0,6 %. Jeden z 52 pacientů splnil do
48. týdne kritéria pro zařazení do populace pro analýzu rezistence; do 48 týdne nebyla zjištěna žádná
vzniklá rezistence na přípravek Genvoya.

Průměrný věk pacientů v kohortě 3 byl 6 let 19 kg byl medián počtu CD4+ buněk 1 061 buněk/mm3 buněk byl 37 %
Po převedení na přípravek Genvoya zůstalo v 48. týdnu 96 % počtu CD4+ buněk -179 buněk/mm3, v procentuálním podílu -0,2 %. U jednoho pacienta došlo
v 48. týdnu k virologickému selhání; do 48 týdne nebyla zjištěna žádná vzniklá rezistence na přípravek
Genvoya.

Studie GS-US-292-Ve studii GS-US-292-1515 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost přípravku Genvoya v otevřené
studii u virologicky suprimovaných a HIV-1 pozitivních dospívajících ve věku 12–18 let s tělesnou
hmotností ≥ 35 kg
Medián věku pacientů ve studii byl 15 let Medián počtu CD4+ buněk ve výchozím stavu byl 742 buněk/mm3 procentuálního podílu CD4+ byl 34 %
Po převedení na přípravek Genvoya zůstalo ve 48. týdnu 90 % pacientů CD4+ buněk -43 buněk/mm3, v procentuálním podílu -0,1 %. U pěti pacientů došlo k virologickému
selhání, které setrvalo do konce studie; žádná fenotypová nebo genotypová rezistence k přípravku
Genvoya nebyla zjištěna.