Gefitinib zentiva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz; ATC kód: L01EB
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Epidermální růstový faktor (EGF) a jeho receptor (EGFR [HER1; ErbB-1]) byly identifikovány jako
klíčové faktory v procesu buněčného růstu a proliferace normálních a nádorových buněk. Aktivační
mutace EGFR v rakovinné buňce jsou důležitým faktorem pro podporu růstu nádorových buněk,
blokádu apoptózy, zvýšenou produkci angiogenních faktorů a podporu procesu metastazování.

Gefitinib je malá molekula, selektivní inhibitor tyrozinkinázy (TK) receptoru pro epidermální růstový
faktor a je účinnou léčbou pro pacienty s aktivační mutací EGFR-TK bez ohledu na linii léčby. Nebyla
prokázána klinicky relevantní aktivita u pacientů s nádory bez známé mutace genu pro EGFR.

Pro běžné aktivační mutace EGFR (delece exonu 19; L858R) existují robustní údaje o odpovědi
podporující citlivost na gefitinib; např. přežití bez progrese HR (95% CI) 0,489 (0,336; 0,710) pro
gefitinib vs duální chemoterapie [WJTOG3405]. Existuje daleko méně údajů o odpovědi na gefitinib u
pacientů s nádory, které nesou méně časté mutace; dostupné údaje ukazují, že G719X, L861Q a Sjsou mutacemi zvyšující citlivost; samotná mutace T790M nebo vložení samotného exonu 20 jsou
mechanismy pro vznik rezistence.

Rezistence
Většina nádorů NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR kinázy se nakonec stane rezistentní k léčbě
gefitinibem, s mediánem doby do progrese onemocnění 1 rok. V přibližně 60 % případů je rezistence
vázána na sekundární mutaci T790M, pro kterou lze považovat inhibitory EGFR-TK cílené na T790M
za další léčebnou možnost. Mezi další potenciální mechanismy rezistence, které byly hlášeny při léčbě
látkami blokující signální cesty pro EGFR patří: signální bypass, jako je amplifikace genu pro HER2 a
MET a mutace PIK3CA. V 5-10 % případů byla též hlášena fenotypová transformace na malobuněčný
plicní karcinom.

Cirkulující nádorová DNA (ctDNA)
Ve studii IFUM byl hodnocen stav mutace ve vzorcích nádorové tkáně a ctDNA získané z plazmy za
použití Therscreen EGFR RGQ PCR soupravy (Qiagen). Vzorky ctDNA a nádorové tkáně byly
hodnotitelné u 652 pacientů z 1060 vybraných pacientů. Výskyt objektivní odpovědi (ORR) u
pacientů, kde byla stanovena pozitivní mutace v nádorové tkáni i ctDNA byl 77 % (95% CI: 66 % až
86 %) a u pacientů, u kterých byla mutace pozitivní pouze v nádorové tkáni, 60 % (95% CI: 44 % až
74 %).

Tabulka 2 Souhrn základního stavu mutace nádoru a ctDNA vzorků u všech vybraných
pacientů s oběma hodnotitelnými vzorky
Kritérium Definice IFUM frekvence
% (CI)
IFUM
n
Senzitivita Podíl M+ nádorů, které jsou M+ v ctDNA 65,7 (55,8; 74,7) Specifita Podíl M- nádorů, které jsou M- v ctDNA 99,8 (99,0; 100,0)
Tyto údaje jsou v souladu s předem plánovanou explorativní analýzou v podskupině japonských
pacientů ve studii IPASS (Goto 2012). V této studii byla ctDNA použitá k analýze mutace EGFR za
použití soupravy „EGFR Mutation Test“ (DxS) (n = 86) získávána ze séra, nikoliv plazmy. V této
studii byla senzitivita stanovení 43,1 %, specifita 100 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

První linie léčby
Randomizovaná klinická studie IPASS fáze III, první linie, provedená u 1217 pacientů z Asie1 s
pokročilým (stadium IIIB nebo IV) NSCLC, histologicky potvrzeným adenokarcinomem, dříve mírní
kuřáci (zanechali kouření před ≥ 15 roky a kouřili ≤ 10 roků) nebo nekuřáci (viz tabulka 3).
Čína, Hong-Kong, Indonésie, Japonsko, Filipíny, Singapur, Thaiwan, Thajsko.
Tabulka 3 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ze studie IPASS
Populace n Výskyt objektivní
odpovědi a
95%interval
spolehlivosti (CI)
pro rozdíl mezi
léčbamia
Primární cílový parametr
účinnosti
Přežití bez progresea,b
Celkové přežitía,b
Celá 1217 43,0 % vs 32,2%
[5,3 %; 16,1%]
HR 0,[0,65; 0,85]
5,7 m vs 5,8 m
p<0,HR 0,[0,79; 1,02]
18,8 m vs 17,4m
p=0,Pozitivní
aktivační mutace
EGFR

261 71,2 % vs 47,3%
[12,0 %; 34,9%]
HR 0,[0,36; 0,64]
9,5 m vs 6,3 m
p<0,HR 1,[0,76; 1,33]
21,6 m vs 21,9 m
Bez aktivační
mutace EGFR

176 1,1 % vs 23,5%
[-32,5 %; -13,3%]
HR 2,[2,05; 3,98]
1,5 m vs 5,5 m
p<0,HR 1,[0,86; 1,63]
11,2 m vs 12,7 m
Mutace EGFR
neznámá

780 43,3 % vs 29,2%
[7,3 %; 20,6%]
HR 0,[0,58; 0,81]
6,6 m vs 5,8 m
p<0,HR 0,[0,70; 0,96]
18,9 m vs. 17,2 m
a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel.
b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti
pro HR.
n počet randomizovaných pacientů
HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu)
Hodnocení kvality života se lišilo podle stavu mutace EGFR. U pacientů s pozitivní mutací EGFR
došlo u významně většího počtu pacientů léčených gefitinibem ke zlepšení kvality života a příznaků
karcinomu plic ve srovnání s karboplatinou/paklitaxelem (viz tabulka 4).

Tabulka 4 Výsledky hodnocení kvality života pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ve studii
IPASS


Populace n FACT-L výskyt zlepšení
QoLa%
LCS výskyt zlepšení
symptomůa%
Celá 1151 (48,0 % vs 40,8 %)
p=0,(51,5 % vs 48,5 %)
p=0,Pozitivní aktivační
mutace EGFR
259 (70,2 % vs 44,5 %)
p<0,(75,6 % vs 53,9 %)
p=0,Bez aktivační mutace
EGFR
169 (14,6 % vs 36,3 %)
p=0,(20,2 % vs 47,5 %)
p=0,Výsledky “Trial outcome index” podporovaly výsledky FACT-L a LCS
a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs karboplatina/paklitaxel
n Počet pacientů hodnotitelných v analýze kvality života.
QoL Kvalita života.
FACT-L Funkční hodnocení protinádorové léčby – plíce.
LCS Podškála pro plicní nádory

Ve studii IPASS prokázal gefitinib u pacientů bez předchozí léčby a s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím NSCLC s aktivační mutací pro EGFR tyrosinkinázu lepší PFS, ORR, QoL a zlepšení
symptomů a nevýznamný rozdíl v celkovém přežití ve srovnání s kombinací karboplatina/paklitaxel.

Předléčení pacienti
Randomizovaná klinická studie INTEREST fáze III byla provedená u pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím NSCLC, kteří dříve podstoupili chemoterapii na bázi platiny. V celé populaci
nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl pro celkové přežití, přežití bez progrese a výskyt objektivní
odpovědi pro gefitinib a docetaxel (75 mg/m2) (viz tabulka 5).

Tabulka 5 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. docetaxel ve studii INTEREST
Populace n Výskyt objektivní
odpovědi a
95%interval
spolehlivosti pro
rozdíl mezi
léčbamia
Přežití bez progresea,b Primární cílový
parametr
účinnosti celkové
přežitía,b
Celá 1466 9,1 % vs 7,6 %
[-1,5 %; 4,5 %]
HR 1,[0,93; 1,18]
2,2 m vs 2,7 m
p=0,HR 1,[0,905; 1,150]
7,6 m vs 8,0 m
p=0,Pozitivní
aktivační mutace
EGFR

44 42,1 % vs 21,1 %
[-8,2 %; 46,0%]
HR 0,[0,05; 0,49]
7,0 m vs 4,1 m
p=0,HR 0,[0,41; 1,67]
14,2 m vs 16,6 m
p=0,
Bez aktivační
mutace EGFR

253 6,6 % vs 9,8 %
[-10,5 %; 4,4 %]
HR 1,[0,94; 1,64]
1,7 m vs 2,6 m
p=0,HR 1,[0,78; 1,33]
6,4 m vs 6,0 m
p=0,Asijské etnikumc 323 19,7 % vs 8,7 %
[3,1 %; 19,2 %]
HR 0,[0,64; 1,08]
2,9 m vs 2,8 m
p=0,HR 1,[0,80; 1,35]
10,4 m vs 12,2 m
p=0,Neasijské
etnikum
1143 6,2 % vs 7,3 %
[-4,3 %; 2,0 %]
HR 1,[0,98; 1,28]
2,0 m vs 2,7 m
p=0,HR 1,[0,89; 1,14]
6,9 m vs 6,9 m
p=0,a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs. docetaxel.
b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 96% interval spolehlivosti
pro celkové přežití pro HR v celé populaci a pro 95% interval spolehlivosti pro HR pro ostatní
případy.
c Interval spolehlivosti zcela pod hranicí “noninferiority” 1,154.
n Počet randomizovaných pacientů.
HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu)

Obrázky 1 a 2 Výsledky účinnosti v podskupinách neasijského etnika ve studii INTEREST
(n = počet randomizovaných pacientů)



Randomizovaná klinická studie ISEL fáze III byla provedena u pacientů s pokročilým NSCLC, kteří
byli již dříve léčeni jedním až dvěma režimy chemoterapie a neodpovídali na poslední režim nebo
režim netolerovali. Gefitinib a nejlepší podpůrná léčba byly srovnávány s placebem plus nejlepší
podpůrnou léčbou. Gefitinib neprodloužil přežití v celé populaci. Výsledky přežití se lišily podle
vztahu ke kouření a podle rasové příslušnosti (viz tabulka 6).

Tabulka 6 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. placebo ve studii ISEL

Populace n Výskyt objektivní
odpovědi a 95%interval
spolehlivosti pro rozdíl
mezi léčbamia
Doba do selhání
léčbya,b
Primární cílový
parametr
účinnosti celkové
přežitía,b,c
Celá 1692 8,0 % vs 1,3 %
[4,7 %; 8,8 %]
HR 0,[0,73; 0,92]
3,0 m vs 2,6 m
p=0,HR 0,[0,77; 1,02]
5,6 m vs 5,1 m
p=0,Pozitivní
aktivační mutace
EGFR

26 37,5 % vs 0 %
[-15,1 %; 61,4 %]
HR 0,[0,20, 3,12]
10,8 m vs 3,8m
p=0,HR NC

NR vs 4,3 m
Bez aktivační
mutace EGFR

189 2,6 % vs 0 %
[-5,6 %; 7,3 %]
HR 1,[0,78; 1,56]
2,0 m vs 2,6 m
p=0,HR 1,[0,79; 1,72]
3,7 m vs 5,9 m
p=0,Nekuřák 375 18,1 % vs 0 %
[12,3 %; 24,0 %]
HR 0,[0,42; 0,72]
5,6 m vs 2,8 m
p<0,HR 0,[0,49; 0,92]
8,9 m vs 6,1 m
p=0,Kuřák 1317 5,3 % vs 1,6 %
[1,4 %; 5,7 %]
HR 0,[0,78; 1,01]
2,7 m vs 2,6 m
p=0,HR 0,[0,79; 1,06]
5,0 m vs 4,9 m
p=0,Asijské etnikumd 342 12,4 % vs 2,1 %
[4,0 %; 15,8 %]
HR 0,[0,52; 0,91]
4,4 m vs 2,2 m
p=0,HR 0,[0,48; 0,91]
9,5 m vs 5,5 m
p=0,Neasijské
etnikum
1350 6,8 % vs 1,0 %
[3,5 %; 7,9 %]
HR 0,[0,76; 0,98]
2,9 m vs 2,7 m
HR 0,[0,80; 1,07]
5,2 m vs 5,1 m

p=0,0197 p=0,a Zobrazené hodnoty jsou pro gefitinib vs. placebo.
b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti
pro HR.
c Stratifikovaný log-rank test pro celou populaci, jinak cox model proporcionálních rizik.
d Asijská populace s vyloučením pacientů indického původu je charakterizována podle rasového
původu, a nikoliv podle místa narození.
n Počet randomizovaných pacientů.
NC Nebylo počítáno pro celkové přežití HR, neboť počet příhod byl příliš malý.
NR nedosaženo/nedosáhl
HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu)
Studie IFUM byla jednoramenná multicentrická studie provedená u pacientů kavkazské (bělošské)
rasy (n = 106) s NSCLC s aktivační senzibilizující mutací EGFR k potvrzení teze, že aktivita
gefitinibu je podobná u kavkazské (bělošské) i asijské populace. Výskyt objektivní odpovědi (ORR)
byl podle zkoušejících 70 % a medián přežití bez progrese (PFS) byl 9,7 měsíce. Tyto údaje jsou
podobné údajům hlášeným ve studii IPASS.

Stav mutace EGFR a klinické charakteristiky
Multivariační analýzou u 786 pacientů kavkazské populace ze studií s gefitinibem* (viz tabulka 7)
bylo prokázáno, že klinické charakteristiky nekuřák/nekuřačka, histologicky adenokarcinom a ženské
pohlaví jsou nezávislými předpovědními charakteristikami pro přítomnost aktivované mutace EGFR.
Asijské etnikum má též vyšší výskyt nádorů s aktivovanou mutací EGFR.

Tabulka 7 Souhrn multivariační logistické regresní analýzy zaměřené na identifikaci
charakteristik, které nezávisle predikují přítomnost mutací EGFR u 786 pacientů kavkazské
(bělošské) populace*
Faktory
predikující
přítomnost
aktivační mutace
EGFR
p-
hodnota
Pravděpodobnost
aktivační mutace
EGFR
Pozitivní predikční hodnota (9,5%
celé populace má pozitivní aktivační
mutaci EGFR (M+))
Kouření <0,0001 6,5krát vyšší u nekuřáků
než u kuřáků
28/70 (40 %) nekuřáků je M+
47/716 (7 %) kuřáků je M+
Histologie <0,0001 4,4krát vyšší u
adenokarcinomu než u
jiných typů
63/396 (16 %) pacientů s histologicky
adenokarcinomem je M+
12/390 (3 %) pacientů s histologicky
jiným typem je M+
Pohlaví 0,0397 1,7krát vyšší u žen než u
mužů
40/235 (17 %) žen je M+
35/551 (6 %) mužů je M+
* Z následujících klinických studií: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE