Galvus Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 4Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-4 inhibitorem.

Mechanismus účinku

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 dependentní insulinotropní polypeptid
Farmakodynamické účinky

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem
50 - 100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk
včetně HOMA- citlivosti funkce beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců glykemií
Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s
výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením
glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku, není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost

Více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě slepých, placebem nebo aktivně
kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než dva roky. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát
denně nebo 100 mg jednou denně. Počet mužů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo
100 mg denně, byl přes 5 000; počet žen byl přes 4 000. Více než 1 900 pacientů, kteří dostávali
vlidagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo starších ≥ 65 roků. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván jako monoterapie pacientům s diabetem typu 2 bez předchozí léčby nebo v
kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně upraven jinými antidiabetiky.

Souhrnně, vildagliptin zlepšuje regulaci glykemie, pokud je podáván formou monoterapie nebo v
kombinaci s metforminem, sulfonylureou, a thiazolidindionem.Toto bylo hodnoceno klinicky
relevantním snížením HbA1c od výchozí hodnoty endpointu studie
Snížení HbA1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou
HbA1c.

V 52týdenní dvojitě slepé kontrolované studii snížil vildagliptin hodnotu HbA1c o -1% proti -1,6% metforminu významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt
gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě slepé kontrolované studii byl vildagliptin rosiglitazonem rosiglitazon u pacientů při výchozí hodnotě HbA1c 8,7%. U pacientů, kteří dostávali rosiglitazon, bylo
pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti skupiny s vildagliptinem, než u skupiny s rosiglitazonem
V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin 320 mg/denze střední výchozí hodnoty HbA1C 8,6%. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority. Vildagliptin byl
asociován s méně hypoglykemickými událostmi
Ve 24týdenní studii byl vildagliptin jednou denně2020 mgk metforminu a -1,0% při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu
s metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch
pacientů, kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mgdávka: 1 894 mgmetforminu a -0,5% při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1C
7,3%. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu glimepiridu výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin metforminu na začátku léčby 1 928 mg/denkombinaci vildagliptinu a metforminu gliklazidu a metforminu inferiority v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených
pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1 000 mg dvakrát denně50 mg/1 000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1C o -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg
dvakrát denně o -1,61%, metformin 1 000 mg dvakrát denně o -1,36% a vildagliptin 50 mg dvakrát
denně o -1,09% ze střední výchozí hodnoty HbA1C 8,6%. Pokles HbA1C pozorovaný u pacientů
s výchozí hodnotou ≥10,0% byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické
studii byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání s placebem
u 515 pacientů s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin poruchou funkce ledvin pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do studie inzulínem dávka 56 jednotek a 51,6 jednotek, v uvedeném pořadíledvin vildagliptin významně snižoval HbA1C, v porovnání s placebem výchozí hodnoty 7,9%. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval
HbA1C, v porovnání s placebem
24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena
u 318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu v kombinaci s metforminem v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné
placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76% z průměrné výchozí hodnoty 8,8%.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena
u 449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu dávka 41 jednotekmetforminu s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72% HbA1c
z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8%. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,63% a v podskupině léčené
inzulinem bez současného užívání metfominu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c
o -0,84%. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4% ve skupině s vildagliptinem
a 7,2% v placebo skupině. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst
hmotnosti
V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem 80 IU/denpřidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině
V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s diabetem
typu 2 a městnavým srdečním selháním 50 mg dvakrát denně předcházejícího městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkem
vyrovnané. U pacientů se srdečním selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo o něco víc
srdečních příhod v porovnání s placebem. Při počátečním stanovení kardiovaskulárního rizika však
byla porušena rovnováha upřednostňující placebo a počet příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit
spolehlivé závěry. Vildagliptin významně snižuje HbA1c, v porovnání s placebem z průměrné výchozí hodnoty 7,8% v týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA1c ve
srovnání s placebem nižší Výskyt hypoglykemie v celkové populaci byl 4,7% ve skupině s vildagliptinem a 5,6% ve skupině
s placebem.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem
kombinací s vildagliptinem pacientů s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl
ke statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční
léčby“ typu 2 po dobu 5-letého trvání studie počáteční léčby a 614 pacientů
Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod
z 37 klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti
komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních
příhod mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus
kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko CI 0,61-1,11neukázalo žádné zvýšení rizika definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly
hlášeny u 41 komparátorem s M-H RR 1,08
Tabulka 2 Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie s
monoterapií a ve studiích kombinované terapie
Studie monoterapie
kontrolovaná placebem
Průměrná
výchozí
hodnota u
HbA1c Průměr změn od
výchozí hodnoty
u HbA1c týdnu Placebem-
korigované
průměrné změny
u HbA1c týdnu 24 CIStudie 2301: Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně 8,6 -0,8 -0,5* Studie 2384: Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně 8,4 -0,7 -0,7* * p< 0,05 srovnání proti placebu
Studie s kombinovanou léčbou
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ metformin 8,4 -0,9 -1,1* Vildagliptin 50 mg denně +
glimepiridin 8,5 -0,6 -0,6* Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ pioglitazon 8,7 -1,0 -0,7* Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ metformin + glimepirid
8,8 -1,0 -0,8* * p< 0,05 srovnání proti placebu +
komparátor

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem vildagliptin u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu