Fulvestrant fresenius kabi Bezpečnost (v těhotenství)

Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.

Referenční léčivý přípravek i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích
s opakovanými dávkami dobře snášeny. Lokální reakce včetně myozitidy a granulomu v místě aplikace
injekce byly připsány vehikulu, avšak závažnost myozitidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání
se srovnávací skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými
intramuskulárními dávkami fulvestrantu na potkanech a psech byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu
odpovědná za většinu pozorovaných účinků, a to především na samičí reprodukční systém, ale také na další
orgány, citlivé na hormony u obou pohlaví. U některých psů byl po chronickém podávání (12 měsíců)
pozorován zánět arterií zahrnující více různých tkání.

Ve studiích na psech po perorálním a intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární systém
(mírná elevace ST segmentu na EKG (po perorálním podání) a sinusová zástava u jednoho psa (intravenózní
podání). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientek (Cmax >15krát) a je
pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u lidí při podávání klinických dávek.

Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukci a vývoj embrya nebo plodu odpovídaly při dávkách podobných dávkám
klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles plodnosti samic a

přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po podání
fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a postimplantační ztráta plodů.
U králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a 27 presakrálních
obratlů).

Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání fulvestrantu) prokázala zvýšený výskyt
benigních granulomatózních buněčných nádorů vaječníků u samic potkanů při vysokých dávkách 10 mg na
potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve dvouleté studii
onkogenity (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně vázaných stromálních
tumorů vaječníků (benigních i maligních) po podání dávek 150 a 500 mg/kg/den. Pro úroveň nulového
účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních potkanů přibližně 1,5krát
vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů a myší přibližně 0,8krát vyšší než
očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá farmakologicky navozeným
endokrinním poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů vyvolaných antiestrogeny u zvířat
s cyklickými změnami. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky považovány za relevantní k použití
fulvestrantu u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu.

Hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA)
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že fulvestrant může ovlivnit negativními účinky vodní
prostředí (viz bod