Fromilid uno Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Kinetika perorálně podaného klarithromycinu s řízeným uvolňováním byla studována u dospělých lidí
a výsledky byly porovnány s účinkem 250 mg a 500 mg tablet klarithromycinu s okamžitým
uvolňováním. Při podání stejných denních dávek bylo absorbované množství klarithromycinu shodné
a absolutní biologická dostupnost činila přibližně 50 %. Nebyla nalezena žádná, nebo jen minimální
nepředvídaná akumulace a metabolismus léku se nezměnil ani po podání více dávek. Vzhledem ke
stejnému absorbovanému množství lze aplikovat následující in vivo a in vitro získané údaje i na tablety
s řízeným uvolňováním.

In vitro: In vitro studie ukázaly, že při koncentracích 0,45-4,5 μg/ml se průměrně 70 % klarithromycinu
váže na proteiny v lidské plazmě. Snížení vazby na 41 % při koncentraci 45,0 μg/ml by mohlo
svědčit o saturaci vazebných míst, k tomu však docházelo při koncentracích vysoce překračujících
terapeutické hladiny přípravku.

In vivo: Výsledky studií na zvířatech ukázaly, že hladiny klarithromycinu ve všech tkáních, kromě
centrálního nervového systému, jsou několikanásobně vyšší než hladiny cirkulující látky. Nejvyšší
koncentrace byly obvykle zjištěny v játrech a v plicích, kde byl poměr koncentrací v tkáních a
plazmě (T/P) 10:20.

Zdraví jedinci: U pacientů po jídle, kterým byl podáván klarithromycin s řízeným uvolňováním
v dávce 500 mg 1x denně, byl vrchol ustálené plazmatické koncentrace klarithromycinu 1,3 μg/ml a
14-hydroxy-klarithromycinu 0,48 μg/ml. Eliminační poločas výchozí látky byl přibližně 5,3 hodin
a metabolitu 7,7 hodin. Při podávání klarithromycinu s řízeným uvolňováním 1 000 mg 1x denně
(2x500 mg) byla průměrná hodnota Cmax klarithromycinu v ustáleném stavu 2,4 μg/ml a jeho
hydroxylovaného metabolitu 0,67 μg/ml.
Eliminační poločas výchozí látky při dávce 1 000 mg byl přibližně 5,8 hodin, zatímco u 14-hydroxy-
klarithromycinu byl přibližně 8,9 hodin. Hodnota Tmax při dávce 500 mg i 1 000 mgbyla přibližně
hodin. V závislosti na dávce klarithromycinu v ustáleném stavu se hladiny 14-OH- metabolitu
klarithromycinu proporcionálně nezvyšovaly a při vyšších dávkách vykazoval poločas zřejmou
tendenci prodlužovat se jak u klarithromycinu, tak i u jeho hydroxylovaného metabolitu. Tato
nelineární farmakokinetika klarithromycinu spolu s celkovým snížením tvorby produktů 14-hydroxylace
a N-demetylace při vyšších dávkách ukazuje, že nelineární metabolismus klarithromycinu je
zřetelnější při vysokých dávkách.

Na eliminaci podané dávky klarithromycinu se přibližně 40 % podílí exkrece močí a přibližně 30 %

exkrece stolicí.

Pacienti: Klarithromycin a jeho metabolit 14-OH se snadno distribuují do tělesných tkání a tekutin.
Omezené množství dat získaných od malého počtu pacientů naznačuje, že klarithromycin nedosahuje
významných hladin v mozkomíšním moku po perorálních dávkách (tzn. 1-2 % sérových hladin
v mozkomíšní tekutině u pacientů s normální hematoencefalickou bariérou). Koncentrace v tkáních
jsou obvykle několikanásobkem sérových koncentrací. Příklady tkáňových a sérových koncentrací jsou
uvedeny v následující tabulce:

Koncentrace (při podávání dávky 250 mg/12 hodin)
tkáň (μg/g) sérum (μg/ml)
Tonzily 1,6 0,Plíce 8,8 1,
Porucha funkce jater
Ve studii srovnávající skupinu zdravých osob se skupinou osob s poruchou funkce jater, jimž byl
podáván klarithromycin s okamžitým uvolňováním v dávce 250 mg 2x denně po dobu 2 dnů a 250 mg
1x denně třetí den, nebyly pozorovány významné rozdíly mezi plazmatickými hladinami
v ustáleném stavu a systémovým vylučováním klarithromycinu u obou skupin. Naproti tomu
koncentrace 14-OH metabolitu v ustáleném stavu byly výrazně nižší ve skupině osob s poruchou
jaterní funkce. Snížené vylučování klarithromycinu ve formě 14-OH metabolitu bylo částečně
vynahrazeno zvýšením renální clearance mateřské látky; výsledkem byly srovnatelné hladiny mateřské
látky v ustáleném stavu osob s poruchou funkce jater i zdravých osob. Tyto výsledky ukazují, že
u osob se středně závažnou i těžkou poruchou funkce jater, avšak s normální funkcí ledvin, není
třeba provádět žádné úpravy dávek.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena studie s cílem zhodnotit a srovnat farmakokinetický profil opakované perorální
aplikace dávky 500 mg klarithromycinu s okamžitým uvolňováním u osob s normální a sníženou
funkcí ledvin. Plazmatické hladiny, poločas, hodnoty Cmax, Cmin a AUC klarithromycinu a jeho 14-
OH metabolitu byly vyšší u osob s poruchou funkce ledvin. Hodnota Kelim a vylučování močí bylo
nižší. Rozsah rozdílů v těchto parametrech závisel na stupni poruchy renální funkce; čím těžší byla
porucha, tím významnější byl rozdíl (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Farmakokinetický profil perorálních opakovaných dávek 500 mg klarithromycinu s okamžitým
uvolňováním byl studován u starších zdravých mužů a žen a srovnán se skupinou mladých zdravých
dospělých mužů. Ve skupině starších osob byly cirkulující plazmatické hladiny klarithromycinu
i 14-OH metabolitu vyšší a vylučování bylo pomalejší než ve skupině mladých mužů. Nebyl však
zjištěn žádný rozdíl mezi oběma skupinami při korelaci renální clearance s clearance kreatininu.
Na základě těchto výsledků lze vyvodit závěr, že metabolismus klarithromycinu závisí na renální
funkci, a ne na věku.