Fromilid uno Bezpečnost (v těhotenství)

Akutní, subchronická a chronická toxicita
Byly provedeny studie u myší, potkanů, psů a opic, při nichž se klarithromycin aplikoval perorálně.
Délka podávání se pohybovala v rozmezí od jednorázové perorální dávky až po opakovanou denní
perorální aplikaci po dobu 6 měsíců.
V akutních studiích prováděných u myší a potkanů uhynul jeden potkan, ale žádná myš, po jedné
dávce 5 g/kg tělesné hmotnosti podané žaludeční sondou. Střední letální dávka tedy byla vyšší než
g/kg, což je nejvyšší použitelná dávka.
Při aplikaci klarithromycinu primátům v dávce 100 mg/kg/den po dobu 14 dní nebo 35 mg/kg/den po
dobu 1 měsíce se nevyskytly žádné nežádoucí účinky přisuzované klarithromycinu. Podobně nebyly
pozorovány nežádoucí účinky ani u potkanů, kteří dostávali dávky 75 mg/kg/den po dobu 1 měsíce,
35 mg/kg/den po dobu 3 měsíců nebo 8 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. Psi byly vůči

klarithromycinu citlivější; bez nežádoucích účinků snášeli dávky 50 mg/kg/den po dobu 14 dní,
10 mg/kg/den po dobu 1 a 3 měsíců a dávku 4 mg/kg/den po dobu 6 měsíců.

Mezi hlavní klinické projevy při toxických dávkách v těchto výše uvedených studiích patřily
zvracení, slabost, snížený příjem potravy a menší přibývání na váze, salivace, dehydratace a
hyperaktivita. Dvě z 10 opic, jimž byla podávána dávka 400 mg/kg/den, uhynuly 8. den léčby;
v několika ojedinělých případech u některých přeživších opic dostávajících dávku 400 mg/kg/den po
dobu 28 dní byla zaznamenána žlutě zbarvená stolice.

Primárním cílovým orgánem při všech toxických dávkách u všech živočišných druhů byla játra.
Rozvoj hepatotoxicity u všech živočišných druhů bylo možno zjistit podle časných zvýšení sérových
koncentrací alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy,
gamaglutamyltransferázy a laktátdehydrogenázy. Po vysazení léku se tyto nálezy obvykle upravily na
běžné hodnoty nebo se jim přiblížily.
K dalším tkáním, které bývají postiženy méně často, patří žaludek, thymus a další lymfatické tkáně a
ledviny. Konjunktivální injekce a slzení po dávkách blízkým terapeutickým se vyskytlo pouze u psů.
Při masivní dávce 400 mg/kg/den došlo u některých psů a opic k rozvoji opacit a/nebo edému rohovky.

Fertilita, reprodukce a teratogenita
Studie fertility a reprodukce ukázaly, že denní dávky 150 – 160 mg/kg/den podávané samcům a
samicím potkanů neměly negativní vliv na cyklus říje, fertilitu, porody, ani počet a životaschopnost
mláďat. Ve dvou studiích teratogenity u potkanů kmenů Wistar (aplikace p.o.) a Sprague-Dawley
(aplikace p.o. a i.v.), jedné studii u novozélandských bílých králíků a jedné studii u opic makaka
jávského nebyla po podávání klarithromycinu teratogenita prokázána. Pouze v jedné další studii,
provedené s potkany kmene Sprague-Dawley a podobnými dávkami za zhruba stejných podmínek,
byla pozorována velice nízká, statisticky nevýznamná incidence (přibližně 6%) kardiovaskulárních
anomálií. Podle všeho byly tyto anomálie důsledkem spontánní exprese genetických změn v kolonii.
Dvě studie provedené u myší prokázaly i proměnlivou incidenci rozštěpu patra (3-30%) po
dávkách 70krát vyšších, než je horní hranice obvyklé denní klinické dávky u člověka (500 mg
dvakrát denně), ne však po 35násobku maximální denní klinické dávky u člověka, což svědčí o toxicitě
pro matku a plod, ne však o teratogenitě.

Bylo zjištěno, že podávání klarithromycinu opicím v dávkách přibližně 10násobku horní hranice
obvyklé denní dávky u člověka (500 mg dvakrát denně), počínaje 20. dnem gravidity, vede
ke ztrátě embrya. Tento jev byl připisován toxickému účinku velmi vysokých dávek na matku. Další
studie provedená u březích opic, jimž byly podávány dávky přibližně 2,5-5krát vyšší než maximální
předpokládané denní dávky, nepředstavovaly pro zárodek žádné zvláštní nebezpečí.

Dominantní test letality u myší, jimž byla podávána dávka 1 000 mg/kg/den (což je přibližně
70násobek maximální denní klinické dávky u člověka), byl jednoznačně negativní, pokud jde
o jakoukoli mutagenní aktivitu. Ve studii Segment I u potkanů, kteří dostávali po dobu 80 dní
dávku až 500 mg/kg/den (přibližně 35násobek maximální denní klinické dávky u člověka), se
neprokázalo při dlouhodobé expozici vysokými dávkami klarithromycinu funkční poškození
plodnosti samců.

Mutagenita
S cílem zhodnotit mutagenní potenciál klarithromycinu byly provedeny studie používající
neaktivovaný i aktivovaný testovací systém jaterních mikrozomů potkanů (Amesův test). Výsledky
těchto studií neposkytly žádný důkaz mutagenního potenciálu při koncentracích léku 25 μg na
Petriho misku nebo nižších. Při koncentracích 50 μg byl přípravek toxický pro všechny testované
kmeny potkanů.