Foscavir Fertilita, těhotenství a kojení

M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 1 ze

překlad z angličtiny do češtiny

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického
léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program.
Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.




1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Foscavir 24 mg/ml infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Foscarnet trisodný hexahydrát 24 mg/ml.
Úplný seznam pomocných látek viz oddíl
6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Čirý a bezbarvý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace
Foscavir je indikován k indukční a udržovací léčbě cytomegalovirové (CMV)
retinitidy u pacientů s AIDS.

Foscavir je také indikován k léčbě mukokutánních infekcí virem Herpes Simplex
(HSV), které klinicky nereagují na aciklovir u pacientů s oslabenou imunitou.
Bezpečnost a účinnost Foscaviru při léčbě jiných infekcí HSV (např. retinitida,
encefalitida); vrozené nebo novorozenecké onemocnění; nebo HSV u
imunokompetentních jedinců nebyla stanovena.

V případě, že infekce nereaguje na aciklovir, tuto diagnozu lze stanovit buď
klinicky léčbou intravenózním aciklovirem ((5–10 mg / kg třikrát) po dobu 10 dnů
bez odpovědi, nebo in vitro testováním.

Foscavir se nedoporučuje k léčbě jiných CMV infekcí, než je retinitida nebo HSV
nebo k použití u pacientů bez AIDS nebo u imunokompromitovaných pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání
Způsob podání: Foscarnet by měl být podáván pouze intravenózně, buď centrální
žilní linií nebo do periferní žíly.
M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 2 ze


Pokud se používají periferní žíly, musí být roztok foscarnetu 24 mg/ml naředěn.
Jednotlivé dávky foscarnetu by měly být asepticky přeneseny a zředěny stejnými
díly 0,9% chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% dextrózy (50 mg/ml) v
nemocniční lékárně. Zředěné roztoky by měly být použity co nejdříve po přípravě,
ale mohou být skladovány až 24 hodin, pokud jsou uchovávány v chladu.

Roztok foscarnetu 24 mg/ml lze podávat bez ředění do centrální žíly.

Dospělí: Indukční léčba CMV retinitidy: Foscavir se podává po dobu 2–3 týdnů v
závislosti na klinické odpovědi, jako přerušované infuze každých 8 hodin v dávce mg/kg u pacientů s normální funkcí ledvin. Dávkování musí být individualizováno
podle renálních funkcí pacienta (viz tabulka dávkování níže). Doba infuze by neměla
být kratší než 1 hodina.

Udržovací terapie: Pro udržovací terapii se po indukční léčbě CMV retinitidy podává
Foscavir sedm dní v týdnu, pokud je to považováno za vhodné. U pacientů s normální
funkcí ledvin se doporučuje zahájit léčbu dávkou 60 mg/kg. U pacientů, kteří tolerují
počáteční dávku, a/nebo u pacientů s progresivní retinitidou lze zvážit zvýšení na
dávku 90–120 mg/kg. Řada pacientů dostávala 90 mg/kg po dobu 2 hodin jako
počáteční dávku pro udržovací terapii. U pacientů s renální insuficiencí musí být
dávka snížena (viz tabulka dávkování na konci části s dávkováním).

Pacienti, u kterých během udržovací léčby dojde k progresi retinitidy, mohou být
znovu léčeni indukčním režimem.

Indukční léčba mukokutánních infekcí HSV nereagujících na aciklovir: Foscavir
se podává pacientům s normální funkcí ledvin po dobu 2–3 týdnů nebo do zahojení
lézí jako přerušované infuze v dávce 40 mg/kg po dobu jedné hodiny každých hodin. Dávkování musí být individualizováno podle renálních funkcí pacienta (viz
tabulka dávkování níže). Doba infuze by neměla být kratší než 1 hodina.

Účinnost udržovací léčby Foscavirem po indukční terapii aciklovirem nereagujícími
infekcemi HSV nebyla stanovena.

Pozor: Foscavir nepodávejte rychlou intravenózní injekcí.
M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 3 ze




Tabulka 1 Tabulka dávkování foscaviru


Indukční terapie

Odstranění kreatininu
(ml/kg/min)
CMV
Každých 8 hodin (mg/kg)
HSV
Každých 8 hodin (mg/kg)
> 1,6 60 1,6/-1,4 55 1,4/-1,2 49 1,2/-1,0 42 1,0/-0,8 35 0,8/-0,6 28 0,6/-0,4 21 < 0,4 Léčba se nedoporučuje

CMV udržovací terapie

Odstranění kreatininu
(ml/kg/min)
Jedna infuzní dávka
(mg/kg/den za ne méně než jednu hodinu)
> 1,6 60*
1,6/-1,4 1,4/-1,2 1,2/-1,0 1,0/-0,8 0,8/-0,6 0,6/-0,4 < 0,4 Léčba se nedoporučuje
* Řada pacientů dostávala 90 mg/kg jako počáteční dávku pro udržovací terapii.

Foscavir se nedoporučuje u pacientů podstupujících hemodialýzu, protože
pokyny pro dávkování nebyly stanoveny.

Hydratace: Renální toxicitu foscaviru lze snížit adekvátní hydratací pacienta.
Doporučuje se stanovit diurézu hydratací 0,5–1,0 litru normálního fyziologického
roztoku při každé infuzi. U pacientů vyhovujících předpisům byla použita orální
hydratace s podobnými režimy hydratace. Klinicky dehydratovaným pacientům by
měl být před zahájením léčby přípravkem Foscavir upraven jejich stav.
M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 4 ze




Starší pacienti: Stejné jako u dospělých.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost foscarnetu u dětí nebyla stanovena.
Viz oddíly 4.4 a 5.3.

Renální nebo jaterní nedostatečnost: U pacientů s renální nedostatečností musí
být dávka snížena podle úrovně odstraňování kreatininu, jak je popsáno v tabulce
výše. Úprava dávky není nutná u pacientů s jaterní nedostatečností.


4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v oddíle 6.1.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Foscavir by měl být používán s opatrností u pacientů se sníženou funkcí ledvin.
Vzhledem k tomu, že k poškození funkce ledvin může dojít kdykoli během
podávání Foscaviru, měl by být kreatinin v séru sledován každý druhý den během
indukční léčby a jednou týdně během udržovací léčby a měla by být prováděna
odpovídající úprava dávky podle funkce ledvin. U všech pacientů by měla být
udržována adekvátní hydratace (viz oddíl 4.2). Funkce ledvin u pacientů
s onemocněním ledvin nebo současně léčených jinými nefrotoxickými léčivými
přípravky musí být pečlivě sledována (viz oddíl 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje 1,38 g sodíku na 250 ml lahvičku, což odpovídá
69% maximálního denního příjmu 2 g sodíku doporučeného WHO pro dospělého.
Maximální doporučená denní dávka tohoto produktu je 12 g Foscaviru denně (mg/kg/den v průměru u mužů s váhou 70 kg), což odpovídá 138% maximálního
denního příjmu sodíku doporučeného WHO.
U Foscaviru se předpokládá vysoký obsah sodíku. To je třeba vzít v úvahu
zejména u osob s dietou s nízkým obsahem sodíku. Jeho použití je třeba se
vyvarovat, pokud nelze tolerovat fyziologický roztok (např. při kardiomyopatii).

Vzhledem ke sklonu Foscaviru chelatovat ionty bivalentních kovů, jako je vápník,
může být podání Foscaviru spojeno s akutním snížením ionizovaného sérového
vápníku úměrně rychlosti infuze Foscaviru, což se nemusí projevit na celkových
hladinách vápníku v séru. Elektrolyty, zejména vápník a hořčík, by měly být
vyšetřeny před a během léčby foscavirem a nedostatky by měly být opraveny.

Foscarnet je spojován s případy prodloužení QT intervalu a vzácněji s případy
torsade de pointes (viz oddíl 4.8). Pacienti se známým existujícím prodloužením
intervalů srdečního vedení, zejména pacienti QTc
M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 5 ze




s významnými poruchami elektrolytů (hypokalemie, hypomagnezemie),
bradykardií, stejně jako pacienti se základními srdečními chorobami, jako je
městnavé srdeční selhání nebo kteří užívají léky, o nichž je známo, že prodlužují
QT interval, by měli být pečlivě sledováni kvůli zvýšenému riziku ventrikulární
arytmie. Pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě hlásili jakékoli srdeční
příznaky.

Foscavir se ukládá ve zubech, kostech a chrupavkách. Údaje ze zvířat ukazují, že u
mladých zvířat je depozice větší. Bezpečnost Foscaviru a jeho účinek na vývoj
skeletu u dětí nebyly zkoumány. Viz oddíl 5.3.

Záchvaty související se změnami plazmatických minerálů a elektrolytů byly
spojeny s léčbou foscavirem. Byly hlášeny případy status epilepticus. Proto musí
být pacienti pečlivě sledováni ohledně těchto změn a jejich možných následků.
Může být vyžadováno doplnění minerálů a elektrolytů.

Foscavir se vylučuje ve vysokých koncentracích močí a může být spojen
s významným podrážděním a/nebo ulcerací genitálií. Aby se zabránilo podráždění a
tvorbě vředů, doporučuje se věnovat zvláštní pozornost osobní hygieně a čištění
genitální oblasti po každém močení.

Pokud se u pacientů objeví parestézie končetin nebo nevolnost, doporučuje se
snížit rychlost infuze.

Pokud jsou indikována diuretika, doporučují se thiazidy.

Vývoj rezistence: Pokud podání Foscaviru nevede k terapeutické odpovědi nebo
vede ke zhoršení stavu po počáteční odpovědi, může to být důsledkem snížené
citlivosti virů na foscarnet. V takovém případě je třeba zvážit ukončení léčby
foscavirem a změnu vhodného jiného léčivého přípravku.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože Foscavir může poškodit funkci ledvin, může dojít k aditivní toxicitě při
použití v kombinaci s jinými nefrotoxickými léky, jako jsou aminoglykosidy,
amfotericin B, cyklosporin A, aciklovir, methotrexát a takrolimus. Navíc, protože
Foscavir může snižovat sérové hladiny ionizovaného vápníku, je nutná extrémní
opatrnost při současném užívání s jinými léky, o nichž je známo, že ovlivňují
hladinu vápníku v séru, jako je i.v. pentamidin. Při současné léčbě přípravkem
Foscavir a i.v. pentamidinem bylo pozorováno poškození ledvin a symptomatická
hypokalcemie (Trousseauovy a Chvostekovy příznaky). V souvislosti s užíváním
Foscaviru v kombinaci s ritonavirem a/nebo saquinavirem byly hlášeny
abnormální funkce ledvin.
M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 6 ze




Vzhledem k možnému zvýšenému riziku prodloužení QT a torsade de pointes by
měl být Foscavir používán s opatrností u léků, o nichž je známo, že prodlužují QT
interval, zejména u třídy IA (např. chinidin) a III (např. amiodaron, sotalol),
antiarytmik nebo neuroleptik. V případě současného podávání je třeba pečlivě
sledovat srdce.

Neexistují žádné farmakokinetické interakce se zidovudinem (AZT),
ganciklovirem, didanosinem (ddI), zalcitabinem (ddC) nebo probenecidem.

Farmaceutické interakce (inkompatibility s infúzí) jsou popsány v části 6.2.

4.6 Plodnost, těhotenství a kojení

Plodnost
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se vlivu foscaviru na plodnost.
Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky na plodnost (viz
oddíl 5.3).
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
Ženy, které mohou otěhotnět, by měly během léčby přípravkem Foscavir používat
účinné metody antikoncepce.

Muži léčení přípravkem Foscavir by neměli zplodit dítě během léčby nebo do měsíců po léčbě.

Těhotenství
O použití foscarnetu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné nebo pouze
omezené údaje.

Studie na zvířatech nejsou z hlediska reprodukční toxicity dostatečné (viz oddíl
5.3).

Foscavir se během těhotenství nedoporučuje.

Laktace
O vylučování foscarnetu do mateřského mléka nejsou dostatečné informace.

Dostupné farmakodynamické / toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování
foscarnetu do mléka (podrobnosti viz oddíl 5.3).

Nelze vyloučit riziko pro novorozence/kojence.
Foscavir by se neměl užívat během kojení.
M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 7 ze




Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit / přerušit léčbu přípravkem
Foscavir s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Foscavir má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Vzhledem k
samotnému onemocnění a možným nežádoucím účinkům Foscaviru (jako jsou
závratě a křeče, viz oddíl 4.8) může být snížena schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Lékaři se doporučuje, aby tuto otázku prodiskutoval s pacientem a na základě
stavu onemocnění a snášenlivosti léčby vydal v konkrétním případě doporučení.


4.8 Nežádoucí účinky

Většina pacientů, kteří dostávají Foscavir, má vážně oslabenou imunitu a trpí
závažnými virovými infekcemi. Fyzický stav pacientů, závažnost základního
onemocnění, další infekce a souběžná léčba přispívají k nežádoucím účinkům
pozorovaným během užívání foscaviru.

Nežádoucí účinky hlášené u Foscaviru během klinických studií a sledování
po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce níže. Jsou seřazeny podle třídy
orgánových systémů (System-Organ Class) (SOC) a v pořadí podle
frekvence, s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10); běžný
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Vezměte prosím na vědomí, že v těchto klinických studiích nebyla důsledně
věnována hydratace a pozornost elektrolytové rovnováze; při dodržování
současných doporučení bude frekvence některých nežádoucích účinků nižší (viz
oddíly 4.2 a 4.4).

Tabulka 2 Frekvence nežádoucích účinků

SOC Frekvence Událost
Poruchy krve a
lymfatického
systému

Poruchy
imunitního
systému

Endokrinní
poruchy
Velmi časté Granulocytopenie, anémie
Časté Leukopenie, trombocytopenie,
neutropenie
Méně časté Pancytopenie
Běžné Sepse
Není známo Hypersenzitivita (včetně
anafylaktických reakcí),
anafylaktoidní reakce

Není známo Diabetes insipidus
M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 8 ze




Poruchy metabolismu a
výživy








Psychiatrické
poruchy

Poruchy nervového
systému



Srdeční poruchy

Cévní
Velmi časté
Časté




Méně časté
Není známo
Časté


Velmi časté
Časté


Časté
Není známo

Běžné
Snížená chuť k jídlu, hypokalémie,
hypomagnezemie, hypokalcemie
Hyperfosfatemie, hyponatrémie,
hypofosfatemie, zvýšení alkalické fosfatázy v
krvi, zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi,
hyperkalcemie, dehydratace


Acidóza
Hypernatremie
Agresivita, neklid, úzkost, stav
zmatenosti, deprese, nervozita
Závratě, bolesti hlavy, parestézie
Abnormální koordinace, křeče,
hypoestézie, svalové kontrakce
mimovolné, periferní neuropatie,
třes
Palpitace, tachykardie
Prodloužený QT na elektrokardiogramu,
ventrikulární arytmie, torsade de pointes
Hypertenze, hypotenze,
poruchy tromboflebitida
Gastrointestinální Velmi časté Průjem, nevolnost, zvracení
poruchy Běžné Bolest břicha, zácpa,
dyspepsie, pankreatitida,
gastrointestinální krvácení
Není známo

Vředy jícnu
Hepatobiliární Běžné Abnormální funkce jater
poruchy
Poruchy kůže a Velmi časté Vyrážka
Podkožní poruchy Běžné Svědění
Neobvyklé Kopřivka, angioedém
Není známo

Erythema multiforme, toxický
epidermální nekrolýza, Stevens Johnsonův syndrom
Poruchy muskuloskeletální Běžné Myalgie
a spojovací tkáně Není známo

Svalová slabost, myopatie,
myositida, rhabdomyolýza
Poruchy ledviny a moči Běžné Porucha funkce ledvin, selhání ledvin
akutní, dysurie, polyurie, proteinurie
Neobvyklé Glomerulonefritida, nefrotická
syndrom
Není známo

Bolest ledvin, tubulární acidóza ledvin,

Poruchy reprodukčního

reprodu reproduk4n9ho
Reprodukční

Běžné
krystalická nefropatie, hematurie
Genitální diskomfort a ulcerace
systému a prsou

M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 9 ze


Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté Astenie, zimnice, únava, horečka
Časté Malátnost, otoky, bolest na hrudi,
bolest v místě vpichu, zánět v místě
vpichu
Není známo Extravazace
Vyšetření Velmi časté Zvýšení kreatininu v krvi,
snížení hemoglobinu
Časté Snížená renální clearance kreatininu,
abnormální elektrokardiogram, zvýšená
gamaglutamyltransferáza, zvýšená
alaninaminotransferáza, zvýšená
aspartátaminotransferáza, zvýšená lipáza
Méně časté Zvýšení amylázy, zvýšení
kreatinfosfokinázy v krvi

a Po infuzi neředěného roztoku foscarnetu byla pozorována tromboflebitida v periferních žilách.
b Byly hlášeny případy vezikulobulózních erupcí včetně multiformního erytému, toxické epidermální nekrolýzy a Stevens Johnsonova syndromu. Ve většině případů pacienti užívali jiné léky
které byly spojeny s toxickou epidermální nekrolýzou nebo Stevens Johnsonovým syndromem.
c Foscarnet se vylučuje ve vysokých koncentracích močí a může být spojen s výrazným
podrážděním a ulcerací v genitální oblasti, zejména po dlouhodobé léčbě.
d Přechodná bolest na hrudi byla hlášena jako součást infuzních reakcí na foscarnet.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje nepřetržité sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárová 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Během užívání přípravku Foscavir bylo hlášeno předávkování, přičemž nejvyšší
bylo asi 20násobek doporučené dávky. V některých případech šlo o relativní
předávkování, kdy dávka použitého léčiva nebyla u pacienta se sníženou funkcí
ledvin okamžitě upravena.

Existují případy, kdy bylo hlášeno, že po předávkování nebyly žádné klinické
následky.

Vzor nežádoucích účinků hlášených v souvislosti s předávkováním foscavirem je
v souladu se známým profilem nežádoucích účinků léku.
M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 10 ze



Hemodialýza zvyšuje eliminaci foscaviru a může být v příslušných případech
prospěšná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití; přímo působící
antivirotika; deriváty kyseliny fosfonové, ATC kód: J05AD
Foscarnet je antivirotikum se širokým spektrem inhibující všechny známé lidské
viry skupiny herpes: virus herpes simplex typu 1 a 2; lidský herpes virus 6; virus
varicella zoster; Virus Epstein-Barr a cytomegalovirus (CMV) a některé retroviry,
včetně viru lidské imunodeficience (HIV) v koncentracích neovlivňujících
normální růst buněk. Foscarnet také inhibuje virovou DNA polymerázu z viru
hepatitidy B.

Foscarnet uplatňuje svoji antivirovou aktivitu přímou inhibicí virové specifické
DNA polymerázy a reverzní transkriptázy v koncentracích, které neovlivňují
buněčné DNA polymerázy. Foscarnet nevyžaduje aktivaci (fosforylaci)
thymidinkinázou nebo jinými kinázami, a proto je aktivní in vitro proti HSV
mutantům s nedostatkem thymidinkinázy. Kmeny CMV rezistentní na ganciklovir
mohou být citlivé na foscarnet. Výsledky testu citlivosti vyjádřené jako
koncentrace léčiva potřebného k inhibici růstu viru o 50% v buněčné kultuře (IC50)
se velmi liší v závislosti na použité metodě testu a použitém typu buňky. Řada
citlivých virů a jejich IC50 jsou uvedeny níže.

Tabulka 3 Foscarnetová inhibice buněčné kultury pro množení virů


Virus IC50(μm)
CMV 50/-800*
HSV-1, HSV-2 10-VZV 48-EBV < 500**
HHV-6 CMV rezistentní na ganciklovir HSV - TK minus mutant HSV - mutant DNA polymerázy 5-HIV-1 11-32







HIV-1 rezistentní na zidovudin 10-32









M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 11 ze


* Průměr = 269 mikrogramů
** 97% syntézy virového antigenu bylo inhibováno při 500 mikrogramech

Pokud není pozorována žádná klinická odpověď na foscarnet, měly by být
testovány virové izoláty na citlivost na foscarnet, protože mohou existovat nebo se
objevit přirozeně rezistentní mutanti pod selektivním tlakem in vitro a in vivo.

Průměrná hodnota 50% inhibice foscarnetu pro více než sto klinických izolátů
CMV byla přibližně 270 mikrogramů / l, zatímco reverzibilní inhibice normálního
buněčného růstu byla pozorována při přibližně 1000 mikrogramech / l.

Neexistují důkazy o zvýšené myelotoxicitě, pokud se foscarnet používá v
kombinaci se zidovudinem (AZT).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Foscarnet je vylučován ledvinami hlavně glomerulární filtrací. Plazmatické
odbourávání po intravenózním podání člověku kolísá mezi 130–160 ml/min a
renální odbourávání je přibližně 130 ml/min. Poločas je u pacientů s normální
funkcí ledvin řádově 2–4 hodiny.

Průměrný distribuční objem foscarnetu v ustáleném stavu se pohybuje mezi 0,0,6 l/kg. U Foscarnetu nedochází k metabolické přeměně a vazba na proteiny
lidské plazmy je nízká (<20%). Foscarnet je distribuován do mozkomíšního moku
a u pacientů infikovaných HIV byly pozorovány koncentrace v rozmezí 10 až 70%
souběžných plazmatických koncentrací.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nejvýraznějšími účinky zaznamenanými během studií obecné toxicity
prováděných s foscarnetem jsou poruchy některých sérových elektrolytů a změny
ledvin a kostí.

Pozorované snížení sérových elektrolytů, jako je vápník a hořčík, lze vysvětlit
vlastností foscarnetu tvořit chelát s dvojmocnými kovovými ionty. Snížení
ionizovaného vápníku a hořčíku je nejpravděpodobnějším vysvětlením záchvatů /
křečí pozorovaných během a krátce po infuzi vysokých dávek foscarnetu. Toto
snížení může mít také vliv na funkci srdce (např. EKG), ačkoli provedené
toxikologické studie žádné takové účinky nezjistily. Rychlost infuze foscarnetu je
rozhodující pro poruchy v homeostáze některých sérových dvojmocných kationtů.

Mechanismus změn ledvin, např. tubulární atrofie, omezený hlavně na
juxtamedulární nefrony, je méně jasný. Změny byly zaznamenány u všech
zkoumaných druhů. Je známo, že další komplexní pojiva dvojmocných kationtů
(EDTA a
M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 12 ze




bifosfonátů) mohou způsobit změny ledvin podobné těm z foscarnetu. Ukázalo
se, že hydratace k vyvolání diurézy významně snižuje změny ledvin během
léčby foscarnetem.

Kostní změny byly charakterizovány jako zvýšená aktivita osteoklastů a kostní
resorpce. Zhruba 20% podaného léčiva je absorbováno do kostí a chrupavek a
depozice je vyšší u mladých a rostoucích zvířat. Tento účinek byl pozorován pouze
u psa. Důvodem těchto změn může být to, že foscarnet je kvůli strukturální
podobnosti s fosfátem zabudován do hydroxyapatitu. Autoradiografické studie
ukázaly, že foscarnet má výraznou afinitu ke kostní tkáni. Studie obnovy odhalily,
že změny kostí byly reverzibilní. Bylo prokázáno, že sodná sůl foscarnetu
nepříznivě ovlivňuje vývoj zubní skloviny u myší a potkanů. Účinky této depozice
na vývoj kostry nebyly studovány.

Studie mutagenity prokázaly, že foscarnet má genotoxický potenciál. Možným
vysvětlením pozorovaného účinku ve studiích mutagenity je inhibice DNA
polymerázy v použité buněčné linii. Foscarnet terapeuticky působí inhibicí DNA
polymerázy specifické pro herpes virus. Lidská buněčná polymeráza je přibližně
stokrát méně citlivá na foscarnet. Provedené studie karcinogenity nezjistily žádný
onkogenní potenciál. Informace získané ze studií teratogenity a plodnosti
neodhalily žádné nežádoucí účinky na reprodukční proces. Výsledky však mají
omezenou hodnotu, protože úrovně dávky použité v těchto studiích jsou nižší nebo
maximálně podobné (75–150 mg / kg sc) hladinám používaným u lidí k léčbě CMV
retinitidy.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Voda na injekci
Kyselina chlorovodíková (E507)


6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky s
výjimkou těch, které jsou uvedeny v oddíle 4.2.

Foscarnet není kompatibilní s 30% roztokem dextrózy, amfotericinem B, sodnou
solí acikloviru, ganciklovirem, pentamidinisethionátem, trimethoprim-
sulfamethoxazolem a hydrochloridem vankomycinu. Foscarnet také není
kompatibilní s roztoky obsahujícími vápník. Doporučuje se, aby jiné léky nebyly
podávány současně stejnou cestou.
M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 13 ze




6.3 Skladovatelnost
Neotevřené: 2 roky

Po otevření:
Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě. Pokud není
použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím
jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin
při teplotě 2 až 8° C.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25° C. Chraňte před chladem. Při skladování v chladu
nebo při teplotách pod bodem mrazu může dojít ke srážení. Udržováním lahve při
pokojové teplotě za opakovaného třepání lze sraženinu znovu přivést do roztoku.

Podmínky uchovávání po prvním otevření a / nebo naředění léčivého přípravku viz
oddíl 6.3.


6.5 Druh a obsah obalu
Infuzní skleněné lahve o objemu 250 ml.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a jiné zacházení
Jednotlivě dávkované dávky foscarnetu může nemocniční lékárna asepticky přenést
do plastových infuzních vaků. Fyzikálně-chemická stabilita foscarnetu a jeho ředění
ve stejných částech s 0,9% chloridem sodným (9 mg/ml) nebo 5% dextrózou
(50 mg/ml) v PVC sáčcích je 7 dní. Zředěné roztoky by však měly být chlazeny a
skladovány omezeny na 24 hodin.

Každá lahvička Foscaviru by měla být použita pouze k léčbě jednoho pacienta
jednou infuzí.

Náhodný kontakt pokožky a očí s roztokem sodné soli foscarnetu může způsobit
místní podráždění a pocit pálení. Dojde-li k náhodnému kontaktu, opláchněte
zasažené místo vodou.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v
souladu s místními požadavky.
M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 14 ze




7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Clinigen Healthcare Ltd.
Pitcairn House
First Avenue
Burton-on-Trent
Staffordshire
DE14 2WW
Spojené království


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

PL

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ
REGISTRACE

10/

10. DATUM REVIZE TEXTU

3/