Foradil Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Rozmezí terapeutických dávek Foradilu je 12 až 24 mikrogramů 2x denně. Informace o
farmakokinetice formoterolu v plazmě byly získány u zdravých dobrovolníků po inhalaci
vyšších dávek, než je doporučované rozpětí a u pacientů s CHOPN po inhalaci
terapeutických dávek. Obsah nezměněného formoterolu vyloučeného močí byl užit jako
míra celkové expozice. Množství vyloučené do moči odpovídá hladině léčiva v plazmě.
Poločasy vylučování vypočtené pro plazmu a moč jsou podobné.

Absorpce
Po jednorázové inhalaci dávky 120 mikrogramů formoterol fumarátu zdravými
dobrovolníky byl formoterol rychle absorbován a maximální koncentrace v plazmě pmol/l bylo dosaženo za 5 minut po inhalaci. U pacientů s CHOPN po inhalaci 12 nebo
24 mikrogramů formoterol fumarátu dvakrát denně po dobu 12 týdnů byla průměrná
plazmatická koncentrace formoterolu v rozsahu 11,5 až 25,7 pmol/l, resp. 23,3 až 50,pmol/l za 10 minut, 2 hodiny a 6 hodin po inhalaci.

Studie sledující kumulativní vylučování formoterolu močí a/nebo jeho (R,R)- a (S,S)-
enantiomerů ukázaly, že dostupné množství formoterolu v oběhu stoupá v závislosti na
inhalované dávce (12 - 96 mikrogramů).

Po inhalaci 12 nebo 24 mikrogramů formoterol fumarátu dvakrát denně po dobu 12 týdnů
exkrece nezměněného formoterolu močí vzrostla o 63 až 73 % (poslední vs. první dávka)
u pacientů s astmatem a o 19 až 38 % u pacientů s CHOPN. Toto dává předpoklad
k mírné akumulaci formoterolu v plazmě po opakovaném podávání. Rozdílná relativní
akumulace jednotlivých enantiomerů nebyla po opakovaném podání pozorována.

Je pravděpodobné, že tak jak bylo popsáno u ostatních inhalačních přípravků, je většina
formoterolu aplikovaného inhalátorem spolknuta a potom absorbována ze zažívacího
traktu. Po perorálním podání 80 mikrogramů formoterol fumarátu značeného 3H dvěma
zdravým dobrovolníkům bylo nejméně 65 % podané dávky absorbováno.

Distribuce
Vazba formoterolu na plazmatické bílkoviny je 61až 64 %, na albumin lidského séra se
váže 34 %.

V rozmezí koncentrací dosažených terapeutickými dávkami nedochází k úplné saturaci
vazebných míst.

Biotransformace
Formoterol je v první řadě metabolizován; přímá glukuronidace je hlavní cesta
biotransformačního procesu. O-demethylace následovaná glukuronidací je alternativní
cesta biotransformace. Jen částečně dochází ke konjugaci se sírany a deformylaci
následované konjugací se sírany. Mnoho izoenzymů metabolizuje formoterol
glukuronidací (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 a 2B15) a O-
demethylací (CYP2D6, 2C19, 2C9 a 2A6), což předpokládá nízký potenciál interakce
s jinými léky inhibicí specifických enzymů, které se podílejí na metabolismu
formoterolu. V terapeutické koncentraci formoterol neinhibuje izoenzymy cytochromu
P450.

Eliminace
U pacientů s astmatem a CHOPN léčených formoterol fumarátem v dávce 12 nebo mikrogramů 2x denně po dobu 12 týdnů bylo v moči nalezeno přibližně 10 %, resp. 7 %,
nezměněného formoterolu. V moči byly nalezeny (R,R)- a (S,S)-enantiomery v množství
40 % a 60 %, přepočteno na vyloučený nezměněný formoterol, po jednorázové dávce (až 120 mikrogramů) zdravým dobrovolníkům a po jednorázovém a opakovaném podání
pacientům s astmatem.
Lék a jeho metabolity je úplně vylučován z organizmu, asi 2/3 dávky podané perorálně se
vyloučí močí a 1/3 stolicí. Renální clearance formoterolu z krve je 150 ml/min.
Po jednorázové inhalaci dávky 120 mikrogramů formoterol fumarátu zdravými
dobrovolníky byl terminální poločas vylučování formoterolu z plazmy stanoven na hodin a terminální poločas vylučování (R,R)- a (S, S)-enantiomerů, vypočtený
z vyloučení do moči potkanů, 13,9, resp. 12,3 hodiny.

Zvláštní populace
Pohlaví: po přepočtu na tělesnou hmotnost nebyl ve farmakokinetice formoterolu nalezen
významný rozdíl mezi muži a ženami.

Starší pacienti: U starších pacientů nebyla farmakokinetika formoterolu studována.

Děti: Ve studii u dětí s astmatem ve věku 6 až 12 let, kterým byl podávám formoterol
fumarát v dávkách 12 - 24 mikrogramů 2krát denně po dobu 12 týdnů, množství
vyloučeného formoterolu v nezměněné formě stouplo, o 18 až 84 % v porovnání s
množstvím naměřeným po první dávce. Akumulace u dětí nepřevyšovala hodnotu u
dospělých, kde vzrostla o 63 až 73 % (viz výše). U dětí bylo v moči nalezeno přibližně
% dávky formoterolu v nezměněné formě.

Zhoršená funkce ledvin nebo jater: U pacientů se zhoršenou funkcí jater nebo ledvin
nebyla farmakokinetika formoterolu studována.