Fluarix tetra Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vakcína proti chřipce, ATC kód: J07BB
Mechanismus účinku

Vakcína Fluarix Tetra poskytuje aktivní imunizaci proti čtyřem kmenům viru chřipky (dva subtypy A
a dvě linie B) obsaženým v této vakcíně.

Vakcína Fluarix Tetra indukuje tvorbu humorálních protilátek proti hemaglutininům. Tyto protilátky
neutralizují viry chřipky.

Specifické hladiny titru hemaglutinačně inhibičních (HI) protilátek po očkování inaktivovaným virem
chřipky nebyly korelovány s ochranou proti chřipce, ale titry HI protilátek byly použity k měření
aktivity vakcíny. V některých studiích vystavení antigenu u člověka byl titr HI protilátek ≥ 1:spojován s ochranou proti onemocnění chřipkou až u 50 % subjektů.

Farmakodynamické účinky

Účinnost u dětí od 6 do 35 měsíců věku

Účinnost vakcíny Fluarix Tetra byla hodnocena v klinické studii D-QIV-004, randomizované, pro
pozorovatele zaslepené, kontrolované nechřipkovou vakcínou, provedené v chřipkových sezónách
2011 až 2014. Zdravé subjekty od 6 měsíců do 35 měsíců věku byly randomizovány (1:1) do skupin,
kterým byla podána buď vakcína Fluarix Tetra (N = 6 006), nebo nechřipková kontrolní vakcína
(N = 6 012). Zúčastněným subjektům byla podána 1 dávka (pokud byly již v minulosti očkovány proti
chřipce) nebo 2 dávky s odstupem přibližně 28 dní.

Účinnost vakcíny Fluarix Tetra byla hodnocena v prevenci chřipky A a/nebo B (středně závažné až
závažné a jakkoli závažné) způsobené jakýmkoli sezónním virem chřipky, potvrzené polymerázovou
řetězovou reakcí s reverzní transkripcí (RT-PCR). V období od 2 týdnů po očkování do konce
chřipkové sezóny (přibližně za 6 měsíců) byly v případě onemocnění s podezřením na chřipku
prováděny výtěry z nosu, které byly testovány na chřipku A a/nebo B pomocí RT-PCR. U všech
vzorků s pozitivním výsledkem RT-PCR bylo dále provedeno testování životaschopnosti na buněčné
kultuře a stanovení, jestli virové kmeny odpovídají kmenům obsaženým ve vakcíně.

Vakcína Fluarix Tetra dosáhla předem určených kritérií primární a sekundární účinnosti vakcíny
uvedených v Tabulce 1.

Tabulka 1: Fluarix Tetra: výskyt onemocnění a účinnost vakcíny u dětí od 6 do 35 měsíců věku
[ATP (according to protocol = podle protokolu) kohorta pro testování účinnosti – doba do
onemocnění]

Fluarix Tetra Aktivní komparátor1 Účinnost vakcíny
N2 n3 Výskyt
onemocnění
(n/N) (%)
N2 n3 Výskyt
onemocnění
(n/N) (%)
% CI
Chřipka jakékoli závažnostiPotvrzená RT-PCR 5 707 344 6,03 5 697 662 11,62 49,8 41,8; 56,Potvrzená kultivací 5 707 303 5,31 5 697 602 10,57 51,2 44,1; 57,Kmeny odpovídající kmenům
ve vakcíně potvrzené kultivací
707 88 1,54 5 697 216 3,79 60,1 49,1; 69,Středně závažná až závažná chřipkaPotvrzená RT-PCR 5 707 90 1,58 5 697 242 4,25 63,2 51,8; 72,Potvrzená kultivací 5 707 79 1,38 5 697 216 3,79 63,8 53,4; 72,Kmeny odpovídající kmenům
ve vakcíně potvrzené kultivací
707 20 0,35 5 697 88 1,54 77,6 64,3; 86,Onemocnění dolních cest
dýchacích potvrzeno RT-PCR
707 28 0,49 5 697 61 1,07 54,0 28,9; 71,Akutní otitis media potvrzená
RT PCR
707 12 0,21 5 697 28 0,49 56,6 16,7; 78,CI: Interval spolehlivosti
1Dětem byla podána nechřipková kontrolní vakcína odpovídající jejich věku
2Počet subjektů zahrnutých v ATP kohortě pro testování účinnosti – doba do onemocnění. Tato kohorta
zahrnovala subjekty, které splnily všechna kritéria pro zařazení, které byly sledovány z pohledu účinnosti a byly
v souladu s protokolem až do propuknutí onemocnění.
3Počet subjektů, u kterých byl ve sledovaném období nahlášen alespoň jeden případ.
4Oboustranný 97,5% interval spolehlivosti
5Oboustranný 95% interval spolehlivosti
6Chřipka jakékoli závažnosti byla definována jako epizoda onemocnění podobného chřipce (tj. horečka ≥ 38 °C
s jakýmkoli z následujících příznaků: kašel, rýma, nazální překrvení nebo dýchací obtíže) nebo následek
onemocnění virem chřipky [akutní otitis media (AOM) nebo onemocnění dolních cest dýchacích].
7Středně závažná až závažná chřipka byla podskupinou jakékoli chřipky s jakýmkoli z následujících příznaků:
horečka > 39 °C, AOM diagnostikovaná lékařem, infekce dolních cest dýchacích diagnostikovaná lékařem,
závažné extrapulmonální komplikace diagnostikované lékařem, hospitalizace na jednotce intenzivní péče nebo
nutnost podpůrného podávání kyslíku po dobu více než 8 hodin.

U kohorty všech očkovaných subjektů zahrnující 12 018 subjektů (N = 6 006 Fluarix Tetra, N = 6 kontrola) byly provedeny explorační analýzy. Vakcína Fluarix Tetra byla účinná v prevenci středně
závažné až závažné chřipky způsobené jakýmkoli ze 4 kmenů (Tabulka 2), a to i přes významný
antigenní nesoulad mezi 2 vakcínovými kmeny (A/H3N2 a B/Victoria).

Tabulka 2: Fluarix Tetra: výskyt onemocnění a účinnost vakcíny u středně závažné až závažné
chřipky subtypů A a chřipky linií B u dětí od 6 do 35 měsíců věku potvrzené RT-PCR (kohorta
všech očkovaných subjektů)

Fluarix Tetra Aktivní komparátor1 Účinnost vakcíny
Kmen N2 n3 Výskyt
onemocnění
(n/N) (%)
N2 n3 Výskyt
onemocnění
(n/N) (%)
% 95% CI
A
H1N14 6 006 13 0,22 6 012 46 0,77 72,1 49,9; 85,H3N25 6 006 53 0,88 6 012 112 1,86 52,7 34,8; 66,B
Victoria6 6 006 3 0,05 6 012 15 0,25 80,1 39,7; 95,Yamagata7 6 006 22 0,37 6 012 73 1,21 70,1 52,7; 81,CI: Interval spolehlivosti
1Dětem byla podána nechřipková kontrolní vakcína odpovídající jejich věku
2Počet subjektů zahrnutých v kohortě všech očkovaných subjektů
3Počet subjektů, u kterých byl ve sledovaném období nahlášen alespoň jeden případ
až 7Podíl antigenně shodných kmenů byl 84,8 % pro A/H1N1, 2,6 % pro A/H3N2, 14,3 % pro B/Victoria
a 66,6 % pro B/Yamagata.

U případů jakékoli závažnosti potvrzených RT-PCR navíc vakcína Fluarix Tetra snížila riziko nutnosti
návštěvy praktického lékaře o 47 % [relativní riziko (RR): 0,53 (95% CI: 0,46; 0,61), tj. 310 návštěv
proti 583 návštěvám] a návštěvy pohotovosti o 79 % [RR: 0,21 (95% CI: 0,09; 0,47), tj. 7 návštěv
proti 33 návštěvám]. Podání antibiotik bylo sníženo o 50 % [RR: 0,50 (95% CI: 0,42; 0,60), tj.
172 subjektů proti 341 subjektům].

Účinnost u dospělých ve věku 18 až 64 let

Klinická studie provedená u více než 7 600 subjektů v České republice a Finsku hodnotila účinnost
vakcíny Fluarix v prevenci případů kultivačně potvrzené chřipky typu A a/nebo B pro kmeny
antigenně shodné s kmeny ve vakcíně.

Subjekty byly monitorovány s ohledem na onemocnění podobné chřipce, aby mohlo být potvrzeno
kultivačně (výsledky viz Tabulka 3). Onemocnění podobné chřipce bylo definováno jako alespoň
jeden obecný příznak (horečka ≥ 37,8 °C a/nebo myalgie) a alespoň jeden respirační příznak (kašel
a/nebo bolest v krku).

Tabulka 3: Výskyt onemocnění a účinnost vakcíny proti onemocnění souvisejícímu s průkazem
infekce chřipky typu A nebo B u dospělých ve věku od 18 do 64 let (kohorta všech očkovaných
subjektů)

Výskyt onemocnění
(n/N)Účinnost vakcíny
(95% CI2)
N n % % LL3 ULAntigenní shoda, kultivačně potvrzená chřipkaFluarix 5 103 49 1,0 66,9 51,9 77,Placebo 2 549 74 2,9 - - -
Všechny chřipky potvrzené kultivačně (se shodou, bez shody nebo bez stanovení typu viru)Fluarix 5 103 63 1,2 61,6 46,0 72,Placebo 2 549 82 3,2 - - -
1n/N: počet případů/celkový počet subjektů
2CI: interval spolehlivosti
3LL: dolní limit
4UL: horní limit
5Nebyly kultivačně potvrzené případy chřipky odpovídající kmenům chřipky typu A/New
Caledonia/20/1999 (H1N1) nebo B/Malaysia/2506/2004 ve skupině s vakcínou Fluarix nebo placebem
6Z 22 dalších případů bylo 18 bez shody a 4 bez určení typu; 15 z 22 případů bylo A (H3N2) (11 případů ve
skupině s vakcínou Fluarix a 4 případy ve skupině s placebem).

V této studii byla hodnocena rovněž imunogenicita.

Tabulka 4: Postvakcinační GMT a výskyt sérokonverze

Dospělí ve věku od 18 do 64 let FluarixN = GMT (95% CI)
A/H1N1 541,0 (451,0; 649,0)
A/H3N2 133,2 (114,6; 154,7)
B (Victoria) 242,8 (210,7; 279,7)
Výskyt sérokonverze (95% CI)
A/H1N1 76,3 % (71,0; 81,1)
A/H3N2 73,9 % (68,4; 78,8)
B (Victoria) 85,2 % (80,6; 89,1)
CI: Interval spolehlivosti
1obsahuje A/H1N1, A/H3N2 a B (linie Victoria)

Výskyt séroprotekce byl 97,6 % proti A/H1N1, 86,9 % proti A/H3N2 a 96,2 % proti B (Victoria).

Imunogenicita u dětí a u dospělých

Imunogenicita vakcíny Fluarix Tetra byla hodnocena na základě geometrického průměru titrů HI
protilátek (GMT) stanovených 28 dní po poslední dávce (u dětí) nebo v den 21 (u dospělých) a na
základě míry sérokonverze HI (4násobné zvýšení recipročního titru nebo změna z nedetekovatelného
[< 10] na reciproční titr ≥ 40).

Ve studii D-QIV-004 (děti od 6 do 35 měsíců věku) bylo provedeno hodnocení u podskupiny
332 dětí (753 ze skupiny s vakcínou Fluarix Tetra a 579 z kontrolní skupiny). Výsledky jsou
uvedeny v Tabulce 5.

Účinek dvoudávkového základního očkovacího schématu ze studie D-QIV-004 byl hodnocen
posouzením imunitní odpovědi po revakcinaci vakcínou Fluarix Tetra s odstupem 1 roku v rámci
studie D-QIV-009. Tato studie prokázala, že u dětí od 6 do 35 měsíců věku byla 7 dní po očkování
vyvolána imunitní paměť na všechny čtyři kmeny obsažené ve vakcíně.

Imunogenicitní non-inferiorita vakcíny Fluarix Tetra byla hodnocena proti vakcíně Fluarix u dětí ve
studii D-QIV-003 (přibližně 900 dětí od 3 do < 18 let věku v každé léčebné skupině, ve které dostaly
jednu nebo dvě dávky jedné nebo druhé vakcíny) a u dospělých ve studii D-QIV-008 (přibližně
800 subjektů od 18 let věku, které dostaly 1 dávku vakcíny Fluarix Tetra a přibližně 600 subjektů,
které dostaly 1 dávku vakcíny Fluarix). V obou studiích vyvolala vakcína Fluarix Tetra imunitní
odpověď na tři společné kmeny, která byla non-inferiorní k vakcíně Fluarix a superiorní imunitní
odpověď na dodatečný kmen B obsažený ve vakcíně Fluarix Tetra. Výsledky jsou uvedeny
v Tabulce 5.

Tabulka 5: Fluarix Tetra: postvakcinační GMT a míra sérokonverze (SCR) u dětí (6–35 měsíců
věku; 3 až < 18 let věku) a dospělých od 18 let věku (kohorta podle protokolu)

Děti od 6 do 35 měsíců věku (D-QIV-004)
Fluarix Tetra KontrolaN = 750-753 N’ = 742-746 N = 578-579 N’ = 566-GMT2 (95% CI) Míra sérokonverze(95% CI)
GMT2 (95% CI) Míra sérokonverze(95% CI)
A/H1N1 165,3
(148,6; 183,8)
80,2 % (77,2; 83,0) 12,6 (11,1; 14,3) 3,5 % (2,2; 5,4)
A/H3N2 132,1
(119,1; 146,5)
68,8 % (65,3; 72,1) 14,7 (12,9; 16,7) 4,2 % (2,7; 6,2)
B (Victoria) 92,6
(82,3; 104,1)
69,3 % (65,8; 72,6) 9,2 (8,4; 10,1) 0,9 % (0,3; 2,0)
B (Yamagata) 121,4
(110,1; 133,8)
81,2 % (78,2; 84,0) 7,6 (7,0; 8,3) 2,3 % (1,2; 3,9)
Děti od 3 do < 18 let věku (D-QIV-003)
Fluarix Tetra FluarixN = 791 N’ = 790 N = 818 N’ = GMT (95% CI) Míra sérokonverze
(95% CI)
GMT (95% CI) Míra sérokonverze
(95% CI)
A/H1N1 386,2
(357,3; 417,4)
91,4 % (89,2; 93,3) 433,2
(401,0; 468,0)
89,9 % (87,6; 91,8)
A/H3N2 228,8
(215,0; 243,4)
72,3 % (69,0; 75,4) 227,3
(213,3; 242,3)
70,7 % (67,4; 73,8)
B (Victoria) 244,2
(227,5; 262,1)
70,0 % (66,7; 73,2) 245,6
(229,2; 263,2)
68,5 % (65,2; 71,6)
B (Yamagata) 569,6
(533,6; 608,1)
72,5 % (69,3; 75,6) 224,7
(207,9; 242,9)
37,0 % (33,7; 40,5)
Dospělí od 18 let věku (D-QIV-008)
Fluarix Tetra FluarixN = 1809 N’ = 1801 N = 608 N’ = GMT (95% CI) Míra sérokonverze
(95% CI)
GMT (95% CI) Míra sérokonverze
(95% CI)
A/H1N1 201,1
(188,1; 215,1)
77,5 % (75,5; 79,4) 218,4
(194,2; 245,6)
77,2 % (73,6; 80,5)
A/H3N2 314,7
(296,8; 333,6)
71,5 % (69,3; 73,5) 298,2
(268,4; 331,3)
65,8 % (61,9; 69,6)
B (Victoria) 404,6
(386,6; 423,4)
58,1 % (55,8; 60,4) 393,8
(362,7; 427,6)
55,4 % (51,3; 59,4)
B (Yamagata) 601,8
(573,3; 631,6)
61,7 % (59,5; 64,0) 386,6
(351,5; 425,3)
45,6 % (41,6; 49,7)
CI: Interval spolehlivosti
N = Počet subjektů s dostupnými postvakcinačními výsledky (pro GMT)
N’ = Počet subjektů s dostupnými jak prevakcinačními, tak postvakcinačními výsledky (pro SCR)
1nechřipková kontrolní vakcína
2výsledky z podskupiny pro imunogenicitu
3B (Yamagata) kmen není součástí vakcíny Fluarix

Současné podávání s pneumokokovými polysacharidovými vakcínami

V klinické studii D-QIV-010, do které bylo zahrnuto 356 dospělých ≥ 50 let věku, u kterých bylo
riziko komplikací chřipky a pneumokokových onemocnění, byly subjektům podány vakcína Fluarix
Tetra a 23valentní pneumokoková polysacharidová vakcína (PPV23), a to buď obě vakcíny současně,
nebo každá zvlášť. Imunitní odpověď na všechny čtyři kmeny obsažené ve vakcíně Fluarix Tetra a šest
pneumokokových sérotypů (1, 3, 4, 7F, 14 a 19A) obsažených ve vakcíně PPV23, která byla
hodnocena v předem specifikované primární analýze, byla mezi oběma léčebnými skupinami non-
inferiorní. Podle deskriptivní analýzy provedené pro šest dalších pneumokokových sérotypů
obsažených ve vakcíně (5, 6B, 9V, 18C, 19F a 23F) byla imunitní odpověď u obou skupin srovnatelná,
a to 91,7 % až 100 % subjektů s dosaženou séroprotektivní hladinou proti uvedeným sérotypům ve
skupině se samostatným podáním a 90,7 % až 100 % ve skupině se současným podáním obou vakcín.

Současné podávání s adjuvovanou vakcínou proti herpes zoster (Shingrix)

V klinické studii Zoster-004 bylo 828 dospělých ve věku ≥ 50 let randomizováno do 2 skupin. První
skupině (N = 413) byly podány 2 dávky vakcíny Shingrix s odstupem 2 měsíců a současně s první
dávkou jim byla podána vakcína Fluarix Tetra. Druhé skupině (N = 415) byly podány 2 dávky vakcíny
Shingrix s odstupem 2 měsíců a samostatně vakcína Fluarix Tetra. Protilátková odpověď na každou
z vakcín byla srovnatelná v případě současného i samostatného podání. Kromě toho byla prokázána
imunologická non-inferiorita mezi současným a samostatným podáním pro všechny čtyři kmeny
obsažené ve vakcíně Fluarix Tetra dle GMT HI protilátek.