Fingolimod xantis Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fingolimodu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek Fingolimod Xantis může být užíván s jídlem nebo nalačno.
Tvrdé tobolky je nutné polykat neporušené, bez otevírání.

4.3 Kontraindikace

- Syndrom imunodeficience.
- Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů se sníženou imunitou
(včetně těch, kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s imunitou
oslabenou předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
- Pacienti, kteří měli během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní anginu
pectoris, cévní mozkovou příhodu/tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované

srdeční selhání (vyžadujícím hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy III/IV dle New York
Heart Association (NYHA) (viz bod 4.4).
- Pacienti se závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo III (viz bod
4.4).
- Pacienti s atrioventrikulárním (AV) blokem druhého stupně typu Mobitz II nebo AV blokem
třetího stupně, sick-sinus syndromem, pokud nemají zavedený kardiostimulátor (viz bod 4.4).
- Pacienti s výchozí hodnotou QTc intervalu ≥500 ms (viz bod 4.4).
- Během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body
4.4 a 4.6).
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie
Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Xantis vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může
být také spojeno se zpomalením atrioventrikulárního převodu, včetně výskytu izolovaných hlášení o
přechodném spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.8 a 5.1).

Pokles srdeční frekvence po první dávce začíná během jedné hodiny a je nejvyšší během 6 hodin.
Tento efekt po podání dávky přetrvává v následujících dnech, i když je obvykle mírnější a obvykle
odezní během následujících týdnů. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční frekvence vrací k
výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Nicméně u některých pacientů se srdeční frekvence nemusí
do konce prvního měsíce vrátit k výchozím hodnotám. Abnormality převodního systému byly typicky
přechodné a asymptomatické. Většinou nevyžadovaly léčbu a upravily se během prvních 24 hodin
léčby. Pokud je to nezbytné, lze pokles srdeční frekvence indukovaný fingolimodem zvrátit atropinem
nebo isoprenalinem podaným parenterálně.

Všichni pacienti musí mít provedeno EKG vyšetření a mít změřen krevní tlak před a 6 hodin po
podání první dávky přípravku Fingolimod Xantis. Všichni pacienti musí být monitorováni po dobu hodin s ohledem na subjektivní a objektivní příznaky bradykardie, s měřením srdeční frekvence a
krevního tlaku každou hodinu. Během těchto 6 hodin je doporučeno kontinuální monitorování EKG (v
reálném čase).

Stejné preventivní opatření jako při podání první dávky je doporučeno, pokud se pacient převádí z
denní dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg.

Pokud se objeví příznaky bradyarytmie po podání dávky, má být zahájena odpovídající léčba dle
potřeby a pacient má být monitorován do doby, než příznaky odezní. Pokud by pacient během
monitorování po první dávce vyžadoval farmakologickou intervenci, je nutné zajistit monitorování
přes noc ve zdravotnickém zařízení a je nutno po podání druhé dávky přípravku Fingolimod Xantis
opakovat monitorování jako po podání první dávky.

Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že se
maximální farmakodynamický efekt na srdce nemusel dosud projevit), monitorování je nutné
prodloužit nejméně o 2 hodiny a do doby, dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud je
po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých pacientů, nižší než 55 tepů
za minutu u pediatrických pacientů ve věku od 12 let, nebo nižší než 60 tepů za minutu u
pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG ukazuje nový výskyt AV bloku druhého
nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je nutné prodloužené monitorování
(nejméně monitoring přes noc) do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování (nejméně monitoring přes
noc) je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok třetího stupně.

Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou znovu objevit při znovuzahájení
léčby přípravkem fingolimodem v závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby
fingolimodem. Je doporučeno totéž monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby,
pokud je léčba přerušena (viz bod 4.2).


U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze vlny T. V
případě inverze vlny T se musí předepisující lékař ujistit, že pacient nemá současně známky nebo
příznaky ischemie myokardu. Pokud je podezření na ischemii myokardu, doporučuje se konzultace s
kardiologem.

S ohledem na riziko závažných poruch rytmu nebo významnou bradykardii nesmí přípravek
Fingolimod Xantis užívat pacienti se sino-atriálním srdečním blokem, se symptomatickou bradykardií,
rekurentní synkopou nebo srdeční zástavou v anamnéze nebo pacienti s významným prodloužením QT
intervalu (QTc >470 ms [dospělé ženy], QTc >460 ms [dívky] nebo >450 ms [dospělí muži a
chlapci]), nekontrolovanou hypertenzí nebo závažnou spánkovou apnoe (viz též bod 4.3). U těchto
pacientů lze uvažovat o léčbě přípravkem Fingolimod Xantis pouze tehdy, pokud předpokládaný
prospěch vyváží možná rizika a je před zahájením léčby vyžádána konzultace s kardiologem kvůli
určení nejvhodnějšího způsobu monitorování. Při zahájení léčby se doporučuje přinejmenším
prodloužené monitorování přes noc (viz též bod 4.5).

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia (např.
chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol). Antiarytmika tříd Ia a III jsou spojena
s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod 4.3).

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním fingolimodu u pacientů současně léčených
betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamil nebo
diltiazem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin, digoxin,
anticholinesterázy nebo pilokarpin). Protože je zahájení léčby fingolimodem též spojováno se
zpomalením srdeční akce (viz též bod 4.8 “Bradyarytmie”), současné podání těchto látek při zahájení
léčby fingolimodem může být spojeno se závažnou bradykardií a srdečním blokem. Kvůli možným
aditivním účinkům na srdeční frekvenci nesmí být léčba fingolimodem zahájena u pacientů, kteří jsou
již léčeni těmito látkami (viz též bod 4.5). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě fingolimodem pouze
tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika. Pokud se uvažuje o léčbě fingolimodem,
je před zahájením léčby nutná konzultace s kardiologem ohledně převedení na přípravky
nezpomalující srdeční akci. Pokud léky zpomalující srdeční akci nelze vysadit, je nezbytná konzultace
s kardiologem kvůli určení vhodného způsobu monitorování po podání první dávky, doporučuje se
přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz také bod 4.5).

QT interval
V podrobné studii ovlivnění QT intervalu fingolimodem v dávkách 1,25 mg nebo 2,5 mg v
rovnovážném stavu, kdy byl stále přítomen negativně chronotropní účinek fingolimodu, vedla léčba
fingolimodem k prodloužení QTc intervalu, s horním limitem 90 % CI ≤13,0 ms. Neexistuje žádný
vztah mezi dávkou či expozicí fingolimodu a prodloužením QTc intervalu. Není přítomen konzistentní
signál zvýšené incidence dlouhého QTc intervalu při léčbě fingolimodem, ať už absolutně nebo jako
změna od výchozích hodnot.

Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly pozorovány
klinicky významné účinky na prodloužení QTc intervalu, ale pacienti s rizikem prodloužení QT
intervalu nebyli do klinických studií zahrnuti.

U pacientů s relevantními rizikovými faktory, např. hypokalemie nebo vrozené prodloužení QT
intervalu, se doporučuje vyhnout se podávání léčivých přípravků, které mohou prodlužovat QTc
interval.

Imunosupresivní účinky
Fingolimod vykazuje imunosupresivní účinek, který činí pacienty náchylnými k riziku infekcí, včetně
oportunních infekcí, které mohou být fatální, a zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných malignit,
zejména kožních. Lékaři musí pacienty pečlivě sledovat, zejména ty se stávajícími projevy nebo
známými faktory jako je předchozí imunosupresivní léčba. V případech očekávaného rizika musí lékař

individuálně zvážit přerušení léčby (viz též bod 4.4 “Infekce” a “Kožní neoplazmata” a bod 4.“Lymfomy”).

Infekce
Klíčovým farmakodynamickým účinkem fingolimodu je na dávce závislé snížení počtu periferních
lymfocytů na 20 - 30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní sekvestrací lymfocytů v
lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).

Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis má být k dispozici aktuální kompletní krevní
obraz (provedený v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Během léčby je
doporučeno pravidelně kontrolovat krevní obraz, po třech měsících a poté nejméně jedenkrát ročně, a
provést kontrolu krevního obrazu v případě výskytu známek infekce. Je-li absolutní počet lymfocytů <
0,2 x 109/l, je třeba léčbu až do zotavení přerušit, protože v klinických studiích byla léčba
fingolimodem u pacientů s absolutním počtem lymfocytů < 0,2 x 109/l přerušena.

Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Xantis je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit
až do jejího vyřešení.

Účinky fingolimodu na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí, včetně oportunních infekcí (viz
bod 4.8). U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné
postupy. Při hodnocení stavu pacienta s podezřením na infekci, která může být závažná, je nutné
zvážit konzultaci s lékařem se zkušenostmi v léčbě infekcí. Pacienti léčení přípravkem Fingolimod
Xantis mají být poučeni, aby během léčby hlásili neprodleně příznaky infekce svému lékaři.

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Fingolimod
Xantis a před jejím opětovným zahájením má být provedena rozvaha mezi přínosem a rizikem další
léčby.

Eliminace fingolimodu po přerušení terapie může trvat až dva měsíce, sledování možných příznaků
infekce má tedy pokračovat i v tomto období. Pacienti mají být poučeni o hlášení příznaků infekce až
měsíce po ukončení léčby fingolimodem.

Herpetické virové infekce
Během léčby fingolimodem se vyskytly závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy
encefalitidy, meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry herpes simplex a varicella zoster.
Pokud se objeví herpetická encefalitida, meningitida nebo meningoencefalitida, je třeba léčbu
přípravkem Fingolimod Xantis přerušit a zahájit vhodnou léčbu příslušné infekce.

Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis je nutné vyhodnotit imunitu pacientů vůči
varicelle (plané neštovice). Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých neštovic nebo
zdokumentované úplné vakcinace varicellovou vakcínou mají být vyšetřeni před zahájením terapie
přípravkem Fingolimod Xantis na přítomnost protilátek proti viru varicella zoster (VZV). U pacientů
bez protilátek je doporučena před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis úplná vakcinace
varicellovou vakcínou (viz bod 4.8). Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Xantis má být odloženo o
měsíc, aby se mohl vyvinout plný účinek vakcinace.


Kryptokoková meningitida
Po uvedení na trh byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (mykotické infekce), v některých
případech fatální, přibližně po 2-3 letech léčby, ačkoliv jasná souvislost s trváním léčby není známa
(viz bod 4.8). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími kryptokokové meningitidě (tj. bolest
hlavy doprovázená mentálními změnami jako zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají být
neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Pokud se potvrdí diagnóza kryptokokové meningitidy, fingolimod
má být vysazen a má být zahájena vhodná léčba. Pokud je odůvodněno znovuzahájení léčby
fingolimodem, je nutná multidisciplinární konzultace (tj. se specialistou na infekční choroby).


Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla hlášena při léčbě fingolimodem po uvedení
na trh (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce působená JC virem (John Cunningham virus, JCV),
která může být fatální nebo vést k těžké invaliditě. Případy PML se objevily přibližně po 2-3 letech
léčby v monoterapii bez přechozí expozice natalizumabem. Ačkoliv se zdá, že se odhadované riziko
zvyšuje s kumulativní expozicí v čase, jasná souvislost s trváním léčby není známa. Další případy
PML byly pozorovány u pacientů s předchozí léčbou natalizumabem, u něhož byla souvislost s PML
prokázána. PML se může objevit pouze za přítomnosti JCV infekce. Pokud je proveden test na JCV, je
nutné vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování anti-JCV protilátek nebyl u pacientů
léčených fingolimodem studován. Je též nutné zmínit, že negativní test anti-JCV protilátek nevylučuje
možnost následné infekce JCV. Před zahájením léčby fingolimodem je nutné mít k dispozici MRI
sken (ne starší 3 měsíců) jako referenci. MRI nálezy mohou být zřejmé před klinickými známkami
nebo příznaky. Během rutinního MRI (v souladu s národními a místními doporučeními), musí lékař
věnovat pozornost lézím svědčícím o možném výskytu PML. MRI se dá považovat za součást opatření
zvýšeného dohledu u pacientů s uvažovaným zvýšeným rizikem PML. U pacientů léčených
fingolimodem byly hlášeny případy asymptomatického PML založené na nálezech MRI a pozitivní
JCV DNA v mozkomíšním moku. Pokud je podezření na PML, musí být MRI provedeno neprodleně k
diagnostickým účelům a léčba fingolimodem musí být přerušena do vyloučení diagnózy PML.

Humánní papilomavirus
Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV (viz bod 4.8).
Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je při zohlednění očkovacích doporučení
vhodné před zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se
doporučuje pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených
fingolimodem v dávce 0,5 mg, objevoval se především v prvních 3 - 4 měsících léčby (viz bod 4.8).
Po 3 - 4 měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Pokud pacient udává zrakové
potíže kdykoliv v průběhu léčby, má být provedeno vyšetření očního pozadí včetně makuly.

Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s diabetes mellitus mají zvýšené riziko makulárního edému
(viz bod 4.8). Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a současným
onemocněním diabetes mellitus. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a diabetes
mellitus nebo anamnézou uveitidy podstoupili oční vyšetření před zahájením léčby a následná
kontrolní vyšetření během léčby.

Pokračování léčby fingolimodem u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se u
pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu přípravkem Fingolimod Xantis přerušit. Při
rozhodnutí, zda léčba přípravkem Fingolimod Xantis má nebo nemá být znovu zahájena po odeznění
makulárního edému, je třeba vzít do úvahy možné přínosy a rizika pro každého jednotlivého pacienta.

Poškození jater
U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních
enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale též gamaglutamyltranspeptidázy (GGT) a
aspartátaminotransferázy (AST). Byly rovněž hlášeny případy akutního selhání jater vyžadující
transplantaci jater a klinicky významné poškození jater. Známky poškození jater, včetně výrazně
zvýšených jaterních enzymů v séru a zvýšeného celkového bilirubinu, se objevily již deset dní po
první dávce a byly hlášeny také po dlouhodobém užívání. V klinických studiích se objevilo zvýšení
hodnot ALT na 3násobek horní hranice normálu (ULN) nebo vyšší u 8,0 % dospělých pacientů
léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg ve srovnání s 1,9 % pacientů užívajících placebo. Zvýšení na
5násobek ULN se objevila u 1,8 % pacientů léčených fingolimodem a 0,9 % pacientů užívajících
placebo. V klinických studiích bylo podávání fingolimodu ukončeno, pokud zvýšení přesáhlo
5násobek ULN. Recidiva zvýšení jaterních aminotransrefáz se objevila u některých pacientů po
opětovném nasazení léku, což podporuje souvislost s fingolimodem. V klinických studiích se zvýšení

jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během
prvních 12 měsíců. Hladiny sérových aminotransferáz se vrátily k normálu přibližně během 2 měsíců
po přerušení léčby fingolimodem.

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s již přítomným závažným poškozením jater (třída Child-Pugh
C) a nesmí se u těchto pacientů používat (viz bod 4.3).

Kvůli imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby odloženo u pacientů s aktivní
virovou hepatitidou až do jejího vyléčení.

Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis mají být k dispozici aktuální (tj. během
posledních 6 měsíců) hodnoty aminotransferáz a bilirubinu. Pokud se neobjeví klinické příznaky, je
doporučeno monitorovat sérové hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu v 1., 3., 6., 9. a 12.
měsíci terapie a pravidelně poté až do uplynutí 2 měsíců od ukončení léčby přípravkem Fingolimod
Xantis. Pokud neexistují klinické příznaky a pokud jsou jaterní transaminázy vyšší než 3krát, ale méně
než 5krát ULN bez zvýšení sérového bilirubinu, má být zahájeno častější sledování včetně měření
sérového bilirubinu a alkalické fosfatázy (ALP), aby se zjistilo, zda dojde k dalšímu zvýšení a za
účelem zjištění, zda neexistuje alternativní etiologie jaterní dysfunkce. Pokud jsou jaterní
transaminázy alespoň 5krát vyšší než ULN nebo alespoň 3krát vyšší než ULN spojené s jakýmkoli
zvýšením sérového bilirubinu, je třeba léčbu přípravkem Fingolimod Xantis přerušit. Monitorování
jater má pokračovat. Pokud se sérové hladiny vrátí k normálu (včetně případů, kdy se objeví
alternativní příčina jaterní dysfunkce), může být léčba přípravkem Fingolimod Xantis znovu zahájena
na základě pečlivého posouzení přínosu a rizika pacienta..

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na poruchu funkce jater, jako například
nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, nechutenství nebo žloutenka a/nebo tmavá moč,
mají být neprodleně zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu a přípravek Fingolimod
Xantis vysazen, pokud se potvrdí významné poškození jater. Léčba nemá být obnovena, pokud nebude
stanovena věrohodná alternativní etiologie známek a příznaků poškození jater.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím
onemocněním jater mají zvýšené riziko rozvoje zvýšených jaterních funkčních testů při užívání
přípravku Fingolimod Xantis, je třeba dbát opatrnosti při užívání přípravku Fingolimod Xantis u
pacientů s anamnézou významného onemocnění jater.

Účinky na krevní tlak
Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčbou, byli vyloučeni z účasti v premarketingových
klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni přípravkem Fingolimod
Xantis, je třeba jim věnovat zvláštní pozornost.

V klinických studiích RS měli pacienti léčení fingolimodem v dávce 0,5 mg průměrné zvýšení
systolického tlaku přibližně o 3 mm Hg, a diastolického tlaku přibližně o 1 mm Hg, to bylo poprvé
zjištěno přibližně 1 měsíc po zahájení léčby, a zvýšení přetrvávalo s pokračující léčbou. Ve dvouleté
placebem kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5 % pacientů
užívajících fingolimod v dávce 0,5 mg a u 3,3 % pacientů, užívajících placebo. Proto má být krevní
tlak během léčby přípravkem Fingolimod Xantis pravidelně monitorován.

Respirační účinky
Po zahájení léčby přípravkem Fingolimod Xantis bylo pozorováno v 1. měsíci menší, na dávce
závislé, snížení hodnot usilovného expiračního objemu za 1 sekundu (FEV1) a difúzní plicní kapacity
pro oxid uhelnatý (DLCO), a tyto hodnoty zůstaly dále stabilní. Přípravek Fingolimod Xantis má být
užíván s opatrností u pacientů se závažným respiračním onemocněním, plicní fibrózou a chronickou
obstrukční plicní nemocí (viz také bod 4.8).

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom

Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u
dávky 0,5 mg v klinických studiích i během postmarketingového sledování (viz bod 4.8). Hlášené
symptomy zahrnovaly náhlý nástup silných bolestí hlavy, nauzeu, zvracení, alteraci duševního stavu,
poruchy zraku a epileptické záchvaty. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít do
ischemické cévní mozkové příhody nebo hemoragické cévní mozkové příhody. Opožděná diagnóza a
léčba může vést k trvalým neurologickým následkům. Pokud existuje podezření na PRES, je nutné
přerušit léčbu přípravkem Fingolimod Xantis.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulačními přípravky
Studie vyhodnocující účinnost a bezpečnost fingolimodu po převedení pacientů z teriflunomidu,
dimetyl-fumarátu nebo alemtuzumabu na fingolimod nebyly provedeny. Při převádění z jiné léčby
modifikující průběh onemocnění na přípravek Fingolimod Xantis je nutné zvážit eliminační poločas a
mechanismus působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu za současné
minimalizace rizika reaktivace choroby. Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis se
doporučuje kontrola krevního obrazu kvůli ujištění se, že vliv předchozí léčby na imunitu (tj.
cytopenie) odezněl.

Léčbu přípravkem Fingolimod Xantis lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu nebo
glatiramer-acetátu.

U dimethyl-fumarátu je před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis nutná dostatečně dlouhá
vymývací (washout) perioda k normalizaci krevního obrazu.

Kvůli dlouhému eliminačnímu poločasu natalizumabu trvá obvykle jeho eliminace 2 – 3 měsíce od
ukončení léčby. Eliminace teriflunomidu z plazmy je rovněž pomalá. Bez zrychlené eliminační
procedury může eliminace teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se
zrychlená eliminační procedura popsaná v souhrnu informací o přípravku teriflunomidu nebo by
případná vymývací (washout) perioda neměla být kratší než 3,5 měsíce. Kvůli možným souběžným
účinkům na imunitu je při převádění pacientů z natalizumabu nebo teriflunomidu na přípravek
Fingolimod Xantis nutná obezřetnost.

Alemtuzumab má výrazné a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání těchto
účinků není známa, zahájení léčby přípravkem Fingolimod Xantis po převedení z alemtuzumabu se
nedoporučuje, pokud prospěch z této léčby jasně nevyváží riziko pro konkrétního pacienta.

Rozhodnutí o déletrvající současné léčbě kortikosteroidy je nutné důkladně zvážit.

Současné podávání se silnými induktory CYPPři současném podávání fingolimodu se silnými induktory CYP450 je nutná obezřetnost. Současné
podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Malignity

Kožní malignity
U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny bazocelulární karcinom (bazaliom, BCC) a jiná kožní
neoplazmata, včetně maligního melanomu, spinocelulárního karcinomu, Kaposiho sarkomu a
karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Pozornost vůči kožním lézím je zcela namístě a při
zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců se doporučuje vyhodnocení stavu pokožky ošetřujícím
lékařem s ohledem na klinický stav. Pokud jsou zjištěny podezřelé kožní léze, je nutné pacienta
odeslat na kontrolu k dermatologovi.

Vzhledem k možnému riziku maligního růstu pokožky je nutné varovat pacienty léčené finglimodem
před expozicí slunečnímu záření bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být současně léčení
fototerapií UV-B světlem nebo PUVA-fotochemoterapií.

Lymfomy

V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy lymfomu (viz bod 4.8).
Hlášené případy byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B-buněčných a T-
buněčných lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis fungoides).
Byl také pozorován fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové
(EBV). V případě podezření na lymfom má být léčba přípravkem Fingolimod Xantis přerušena.

Ženy ve fertilním věku
Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním
věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku
informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou
antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace
obsažené v Informačním balíčku pro lékaře).

Tumefaktivní léze
Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy tumefaktivních lézí se vztahem k relapsu RS. V
případě těžkých relapsů musí být provedeno MRI vyšetření k vyloučení tumefaktivních lézí. Lékař
musí případ od případu zvážit přerušení léčby přípravkem Fingolimod Xantis při zohlednění
individuálního prospěchu a rizika.

Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem
Po uvedení na trh byly po přerušení léčby fingolimodem u některých pacientů vzácně pozorovány
závažné exacerbace onemocnění. To bylo obvykle pozorováno během 12 týdnů po ukončení léčby
fingolimodem, bylo však též hlášeno až 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při ukončování
léčby fingolimodem je proto nutná obezřetnost. Pokud je ukončení léčby fingolimodem považováno
za nezbytné, má být zvážena možnost opětného vzplanutí výjimečně vysoké aktivity onemocnění a
pacienti mají být sledováni kvůli relevantním známkám a příznakům a v případě potřeby má být
zahájena vhodná léčba (viz “Ukončení léčby” níže).

Ukončení léčby
Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu přípravkem Fingolimod Xantis, je nutno dodržet 6týdenní interval
bez terapie, aby, podle poločasu fingolimodu, mohlo dojít k jeho vyloučení z oběhu (viz bod 5.2).
Počet lymfocytů se u většiny pacientů postupně vrací k normálu během 1 - 2 měsíců od vysazení
terapie (viz bod 5.1), ačkoli kompletní zotavení může u některých pacientů trvat významně déle.
Zahájení jiné léčby během tohoto období povede k současné expozici fingolimodu. Použití
imunosupresiv krátce po ukončení léčby fingolimodem může vést k aditivnímu účinku na imunitní
systém, a proto je na místě opatrnost.

Opatrnosti je též zapotřebí při ukončení léčby fingolimodem kvůli riziku rebound fenoménu (viz
“Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem“ výše). Pokud je
přerušení léčby přípravkem Fingolimod Xantis považováno za nezbytné, je nutné pacienty během této
doby sledovat kvůli odpovídajícím příznakům možného výskytu rebound fenoménu.

Interference se serologickými vyšetřeními
Protože fingolimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi prostřednictvím redistribuce do
sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených
fingolimodem použít k hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření zahrnující použití
cirkulujících mononukleárů vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému počtu cirkulujících
lymfocytů.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil u pediatrické populace je podobný jako u dospělých, a proto se zvláštní
upozornění a opatření pro použití týkají i pediatrických pacientů.

Při předepisování přípravku Fingolimod Xantis pediatrickým pacientům je nutné mít na paměti
zejména:
- Při podání první dávky jsou nutná preventivní opatření (viz “Bradyarytmie” výše). Stejná

opatření jako u první dávky jsou doporučena, pokud jsou pacienti převáděni z denní dávky 0,mg na dávku 0,5 mg.
- V kontrolované pediatrické studii D2311 byly hlášeny u pacientů léčených fingolimodem s
vyšší incidencí případy epileptických záchvatů, úzkosti, depresivních nálad a depresí než u
pacientů léčených interferonem beta-1a. U této podskupiny populace je nutná obezřetnost (viz
část “Pediatrická populace” v bodě 4.8).
- U pediatrických pacientů léčených přípravkem Fingolimod Xantis byly pozorovány izolované
případy lehkého zvýšení bilirubinu.
- Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis je u pediatrických pacientů doporučeno
dokončit kompletní imunizaci v souladu s platnými imunizačními směrnicemi (viz “Infekce”
výše).
- Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let, s tělesnou hmotností do 40 kg
nebo ve stadiu <2 Tannerovy stupnice (viz body 4.8 a 5.1). V těchto podskupinách je nutná
obezřetnost kvůli velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení.
- Dlouhodobé údaje o bezpečnosti v pediatrické populaci nejsou k dispozici.