Fingolimod accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická data byla získána od zdravých dospělých dobrovolníků, dospělých pacientů
po transplantaci ledvin a dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou.

Farmakologicky aktivní metabolit zodpovědný za účinnost je fingolimod-fosfát.

Absorpce

Absorpce fingolimodu je pomalá biologická dostupnost je 93 % v krvi je dosažen během 1 až 2 měsíců při dávkování jednou denně a hladiny v ustáleném stavu jsou
přibližně 10krát vyšší než po iniciální dávce.

Příjem potravy neovlivňuje Cmax ani expozici snížená o 34 %, ale AUC nebyla změněna. Proto může být Fingolimod Accord užíván bez ohledu na
jídlo
Distribuce

Fingolimod se významně distribuuje do erytrocytů, frakce v krevních buňkách je 86 %. Fingolimod-
fosfát má menší uptake do krevních buněk <17 %. Fingolimod a fingolimod-fosfát jsou z velké míry
vázány na bílkoviny
Fingolimod je významně distribuován do tkání těla s distribučním objemem kolem 1200 260 litrů.
Studie na čtyřech zdravých dobrovolnících, kteří dostali jednorázovou intravenózní dávku
radioaktivně značeného analogu fingolimodu, demonstrovala, že fingolimod prostupuje do mozku. Ve
studii s 13 pacienty mužského pohlaví s roztroušenou sklerózou, kteří dostávali dávku fingolimodu
0,5 mg/den, bylo průměrné množství fingolimodu přibližně 10 000krát nižší než po podání dávky per os
Biotransformace

Fingolimod je transformován u lidí reverzibilní stereoselektivní fosforylací na farmakologicky aktivní
katalyzovanou především prostřednictvím CYP4F2 a možná též dalších izoenzymů a následně
degradací podobnou degradaci mastných kyselin na inaktivní metabolity. Byla rovněž pozorována
tvorba farmakologicky neaktivních nepolárních ceramidových analog fingolimodu. Hlavní enzym
účastnící se metabolizmu fingolimodu je částečně identifikován. Je to buď CYP4F2 nebo CYP3A4.

Po jednotlivém perorálním podání [14C] značeného fingolimodu jsou hlavní složky v krvi související
s fingolimodem, hodnoceno dle jejich příspěvku k celkové AUC radioaktivně značených složek
po 34 dnech po dávce, samotný fingolimod metabolit [7 %]
Eliminace

Krevní clearance fingolimodu je 6,3 2,3 l/h a průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas je 6 - 9 dní. Krevní hladiny fingolimodu a fingolimod-fosfátu klesají v terminální fázi paralelně, což
vede k podobným poločasům u obou.

Po perorálním podání je asi 81 % dávky pomalu vyloučeno močí jako neaktivní metabolity.
Fingolimod a fingolimod-fosfát nejsou vylučovány nezměněny v moči, ale jsou významnou složkou
ve stolici, každý v množstvích představujících méně než 2,5 % dávky. Po 34 dnech je vyloučeno 89 %
podané dávky.

Linearita

Koncentrace fingolimodu a fingolimod-fosfátu se po podání několika denních dávek 0,5 mg nebo
1,25 mg zvyšují zjevně proporcionálně k dávce.

Charakteristiky specifických skupin pacientů

Pohlaví, etnicita a porucha funkce ledvin
Farmakokinetika fingolimodu a fingolimod-fosfátu se neliší u mužů a žen, u pacientů různého
etnického původu ani u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nebyla pozorována žádná změna v Cmax fingolimodu, ale AUC fingolimodu byla zvýšena o 12 %,
44 % a 103 %, podle uvedeného pořadí. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater Cfingolimod-fosfátu nebyla hodnocena u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater.
Zdánlivý poločas eliminace fingolimodu zůstává nezměněn u jedinců s lehkou poruchou funkce jater,
ale je prodloužen asi o 50 % u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Fingolimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater Fingolimod je třeba podávat s opatrností u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater

Starší osoby
Klinická zkušenost a informace o farmakokinetice u pacientů starších 65 let jsou omezené. Fingolimod
Accord má být u pacientů ve věku 65 let a více používán s opatrností
Pediatrická populace

U pediatrických pacientů dávek 0,25 mg a 0,5 mg zjevně proporcionálně k dávce.

Koncentrace fingolimod-fosfátu v rovnovážném stavu je po podání denní dávky 0,25 mg nebo 0,5 mg
finglimodu pediatrickým pacientům s koncentrací u dospělých pacientů léčených 0,5 mg fingolimodu jednou denně.

Údaje o pediatrickcých pacientech do 10 let věku nejsou k dispozici.