Ezetimibe/simvastatin teva Bezpečnost (v těhotenství)

srovnatelné.

Polymorfismus SLCO1B1
Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC)
hlavnímu aktivnímu metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C
(CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se
vyskytující genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů s
polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému
riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).

5.3 Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti


Kombinace ezetimibu a simvastatinu
Ve studiích se současným podáváním ezetimibu a simvastatinu byly pozorovány toxické účinky v
podstatě takové, jaké se typicky vyskytují v souvislosti s podáváním statinů. Některé z toxických
účinků byly výraznější než během léčby samotnými statiny. Tato skutečnost se připisuje
farmakokinetickým a/nebo farmakodynamickým interakcím po současném podání obou léčivých
látek. V klinických studiích se takové interakce nevyskytly. Myopatie se vyskytly u potkanů až po
expozici dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka u člověka (přibližně 20násobek
velikosti AUC pro simvastatin a 1 800násobek velikosti AUC pro účinný metabolit). Neexistují žádné
důkazy, že by současné podávání ezetimibu ovlivnilo myotoxický potenciál simvastatinu.
U psů, jimž byl současně podáván ezetimib a statiny, byly v nízkých expozicích (< 1krát AUC u
člověka) pozorovány některé účinky na játra. Byla pozorována výrazná zvýšení jaterních enzymů
(ALT, AST) bez přítomnosti tkáňových nekróz. Histopatologické nálezy na játrech (hyperplazie
žlučových cest, akumulace pigmentu, infiltrace mononukleárních buněk a malé hepatocyty) byly
pozorovány u psů, jimž byl podáván současně ezetimib a simvastatin. Tyto změny se delším
podáváním až do 14 měsíců nezvětšovaly. Celková obnova jaterních nálezů byla pozorována po
přerušení dávek. Tyto nálezy byly shodné s těmi, jež byly popsány u inhibitorů HMG-CoA nebo jsou
přisuzovány velmi nízkým hladinám cholesterolu dosaženým u postižených psů.

Současné podávání ezetimibu a simvastatinu nemělo u potkanů teratogenní účinky. U březích samic
králíků byl pozorován malý počet kosterních deformit (srůst kaudálních obratlů, snížený počet
kaudálních obratlů).

V řadě in vivo a in vitro studií nevykazoval ezetimib, ať již podávaný samostatně nebo spolu se
simvastatinem, žádný genotoxický potenciál.

Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické účinky. U
psů, jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den) se koncentrace cholesterolu ve
žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně. V jednoleté studii u psů, jimž byly podávány dávky až mg/kg/den však nebyly pozorovány zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky.
Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Litogenní riziko při léčebném používání ezetimibu
nelze vyloučit.

Dlouhodobé zkoušky kancerogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib nemá žádný účinek na plodnost samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho
teratogenita u potkanů a králíků, neměl vliv ani na prenatální a postnatální vývoj. U březích samic
potkanů a králíků, jimž byly opakovaně podávány dávky 1 000 mg/kg/den prostupoval ezetimib
placentární bariérou.

Simvastatin
Podle konvenčních studií se zvířaty zaměřených na farmakodynamiku, toxicitu opakovaných dávek,
genotoxicitu a kancerogenitu neexistují pro pacienty žádná rizika, která by bylo možno očekávat na
základě farmakologického mechanismu. Při maximálních tolerovaných dávkách u potkanů a králíků
nevedlo podávání simvastatinu ke vzniku malformací u plodu a neměl žádný vliv na plodnost, funkci
reprodukce ani vývoj novorozenců.