EZETIMIBE/SIMVASTATIN TEVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ezetimibe/Simvastatin Teva 10 mg/10 mg tablety
Ezetimibe/Simvastatin Teva 10 mg/20 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a simvastatinum 10 mg.
Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a simvastatinum 20 mg

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva 10 mg/10 mg obsahuje 58,225 mg monohydrátu
laktózy.
Jedna tableta přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva 10 mg/20 mg obsahuje 126,450 mg monohydrátu
laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva 10 mg/10 mg: Bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolek s
označením „93“ na jedné straně a „7584“ na druhé straně.

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva 10mg/20 mg: Bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolek s
označením „E10“ na jedné straně a „S20“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence kardiovaskulárních příhod

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz
bod 5.1) u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního
syndromu (AKS), bez ohledu na to, zda předtím byli léčeni statinem.

Hypercholesterolemie
Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární
(heterozygotní familiární a nefamiliární) hypercholesterolemií nebo smíšenou hyperlipidemií, kde je
vhodné použití kombinovaného přípravku:

• u pacientů, kteří nejsou samotným statinem dostatečně kontrolováni
• u pacientů, kteří se již léčí statinem a ezetimibem

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s HoFH.
Pacienti mohou dostávat i další přídatnou terapii (např. aferézu nízkodenzitního lipoproteinu [LDL]).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypercholesterolemie

Pacient musí být na odpovídající hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem
Ezetimibe/Simvastatin Teva musí v dietě pokračovat.

Přípravek se podává perorálně. Dávkovací rozmezí přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva je od mg/10 mg/den až po 10 mg/80 mg/den večer. Všechny velikosti dávky nemusí být k dispozici ve
všech členských státech (přípravky Ezetimibe/Simvastatin Teva 10mg/40mg a 10 mg/80 mg nejsou v
současné době registrovány, tyto síly však mohou být k dispozici u jiných držitelů rozhodnutí o
registraci). Běžná dávka je 10 mg/20 mg/den nebo 10 mg/40 mg/den podaná jednorázově večer.
Dávka 10 mg/80 mg se doporučuje pouze u pacientů se závažnou hypercholesterolemií a s vysokým
rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých se při nižších dávkách nedosáhlo léčebných cílů a
pokud se očekává, že přínosy převáží nad potenciálními riziky (viz body 4.4 a 5.1). Při zahajování
léčby nebo úpravě dávky je třeba vzít v úvahu koncentraci cholesterolu nízkodenzitního lipoproteinu
(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C), riziko ischemické choroby srdeční a odpověď na
aktuální cholesterol snižující léčbu.

Dávku přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva je nutno individuálně upravit podle známé účinnosti
různých sil dávek přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva (viz bod 5.1, Tabulka 2) a podle odpovědi na
aktuální cholesterol snižující léčbu. Úprava dávky, pokud je zapotřebí, se musí provádět s odstupem
minimálně 4 týdnů. Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva lze podávat s jídlem nebo bez něj. Tableta
nemá být rozdělena.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze

Ve studii zaměřené na snížení rizika kardiovaskulárních příhod (IMPROVE-IT) byla počáteční dávka
10 mg/40 mg jednou denně večer. Dávka 10 mg/80 mg se doporučuje, pouze pokud se předpokládá, že
přínosy převáží nad potenciálními riziky.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

Doporučená dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva pro pacienty s homozygotní familiární
hypercholesterolemií je 10 mg/40 mg/den večer. Dávka 10 mg/80 mg se doporučuje, pouze pokud se
předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky (viz dále; body 4.3 a 4.4). Přípravek
Ezetimibe/Simvastatin Teva lze použít jako přídatný přípravek k dalším formám hypolipidemické
léčby (např. LDL aferéza) u těchto pacientů, nebo pokud není taková léčba k dispozici.

U pacientů užívajících lomitapid současně s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva nesmí dávka
přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva překročit množství 10 mg/40 mg denně (viz body 4.3, 4.4 a
4.5).

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva je nutno podávat ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání
sekvestrantu žlučových kyselin.

U pacientů užívajících amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem nebo přípravky obsahující elbsavir
nebo grazoprevir současně s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva nesmí dávka přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva překročit hodnotu 10 mg/20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

U pacientů, kteří užívají hypolipidemické dávky niacinu (≥ 1 g/denně) současně s přípravkem
Ezetimibe/Simvastatin Teva, nesmí dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva překročit hodnotu mg/20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Léčba musí být zahájena pod dohledem specialisty.

Dospívající ≥ 10 let věku (pubertální status: chlapci Tannerův stupeň II a vyšší a dívky, které již
alespoň jeden rok menstruují): klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů (ve věku
10 až 17 let) jsou omezené. Obvyklá doporučená zahajovací dávka je 10 mg/10 mg jednou denně
večer. Doporučené dávkové rozmezí je 10 mg/10 mg až maximálně 10 mg/40 mg/den (viz body 4.4 a
5.2).

Děti < 10 let: přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva se u dětí mladších 10 let kvůli nedostatku údajů o
bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje (viz bod 5.2). Zkušenosti s dětmi před pubertou jsou omezené.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 až 6) není nutno dávkování
upravovat. Nedoporučuje se podávat přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva pacientům se středně
závažnou (Child-Pughovo skóre 7 až 9) nebo závažnou dysfunkcí jater (Child-Pughovo skóre > 9).
(Viz body 4.4 a 5.2.)

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ ml/min/1,73 m2) není vyžadována úprava dávkování. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin a
odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m2 je doporučená dávka přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva 10 mg/20 mg jednou denně večer (viz body 4.4, 5.1 a 5.2). Vyšší dávky je
nutno podávat opatrně.

Způsob podání

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva je určen k perorálnímu podání. Přípravek
Ezetimibe/Simvastatin Teva může být podáván jedenkrát denně večer.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.
Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo
vícenásobně) (např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, erythromycinu,
klarithromycinu, telithromycinu, inhibitorů HIV-proteázy (např. nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru,
nefazodonu a léčiv obsahujících kobicistat) (viz body 4.4 a 4.5).

Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5).


Současné podávání lomitapidu s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva v dávce > 10 mg/40 mg u
pacientů s HoFH (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující
onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek
Ezetimibe/simvastatin Teva musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy
recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Myopatie/Rhabdomyolýza

Po uvedení ezetimibu na trh byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u
nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala statiny současně s ezetimibem. Rhabdomyolýza však
byla velmi vzácně popsána při monoterapii ezetimibem a velmi vzácně po přidání ezetimibu k jiným
látkám, o nichž je známo, že mohou vyvolat zvýšené riziko rozvoje rhabdomyolýzy.

Tento kombinovaný přípravek obsahuje simvastatin. Simvastatin, podobně jako jiné inhibitory HMG-
CoA reduktázy, ojediněle vyvolává myopatii projevující se svalovou bolestí, citlivostí nebo slabostí
při hodnotách kreatinkinázy (CK) vyšších než 10násobek horní hranice normálu (upper limit of
normal, ULN). Někdy má myopatie podobu rhabdomyolýzy bez akutního selhání ledvin nebo s ním na
podkladě myoglobinurie a velmi vzácně se vyskytly případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje s
vysokým stupněm aktivity inhibitorů HMG-CoA reduktázy v plazmě (tj. zvýšením hladiny
simvastatinu a kyseliny simvastatinové v plazmě), což může být částečně způsobeno interakcí léčiv,
která interferují s metabolismem simvastatinu a/nebo transportními dráhami (viz bod 4.5).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rhabdomyolýzy na
dávce simvastatinu. V databázi klinické studie, ve které bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem, z
nichž 24 747 (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby pozorování alespoň 4 roky,
byl výskyt myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % při dávkách 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném
pořadí. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé léčivé přípravky, u kterých dochází
k interakci, byly vyloučeny.

V klinické studii, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem v dávce mg/den (střední hodnota doby pozorování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 % v
porovnání s 0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů
myopatie se objevila během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího
roku léčby byla přibližně 0,1 %. (Viz body 4.8 a 5.1.)

Riziko myopatie je v porovnání s jinými terapiemi založenými na statinech u pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem v dávce 10 mg/80 mg vyšší, přičemž účinnost ohledně snížení LDL-C je
podobná. Proto se ezetimib/simvastatin v dávce 10 mg/80 mg smí používat pouze u pacientů s těžkou
hypercholesterolemií a s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných
cílů dosaženo při nižších dávkách a tam, kde se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními
riziky. U pacientů užívajících ezetimib/simvastatin v dávce 10/80 mg, u nichž je potřebné interagující
léčivo, se musí použít nižší dávka kombinace ezetimibu a simvastatinu nebo alternativní režim
založený na statinech s nižším potenciálem k lékovým interakcím (viz dále Opatření ke snížení rizika
myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků a body 4.2, 4.3 a 4.5).

Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)
bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním
syndromem v anamnéze do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu 10 mg/40 mg denně (n
= 9 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku byla

incidence myopatie u pacientů s kombinací ezetimibu a simvastatinu 0,2 % a u pacientů se
simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo
bolest s hladinou sérové kreatinkinázy (CK) ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a
zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů s
kombinací ezetimibu a simvastatinu 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž
rhabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥
10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve
dvou následných měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného
renálního poškození. (Viz bod 4.8.)

V klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním
ledvin do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu 10 mg/20 mg denně (n = 4 650) nebo
placebem (n = 4 620) (medián doby pozorování 4,9 roku), byla incidence myopatie 0,2 % u
kombinace ezetimibu a simvastatinu a 0,1 % u placeba. (Viz bod 4.8.)

V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění léčeni
simvastatinem v dávce 40 mg/den (medián doby sledování 3,9 roku), byla incidence myopatie
přibližně 0,05 % u pacientů jiného než čínského původu (n = 7 367) v porovnání s 0,24 % u pacientů
čínského původu (n = 5 468). Protože jediná asijská populace hodnocená v této klinické studii byla
čínská, je třeba být opatrný při předepisování kombinace ezetimibu a simvastatinu asijským pacientům
a musí být použita nejnižší možná dávka.

Snížení funkce transportních proteinů

Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat
jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči
genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein,
mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené
s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %. Na
základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou
léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco u
heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod
5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních
přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na
přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost
tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.

Měření kreatinkinázy
Koncentrace kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po namáhavém fyzickém zatížení nebo při jakékoli
jiné věrohodné příčině zvýšení CK, protože se tak ztěžuje interpretace hodnot. Pokud jsou koncentrace
CK statisticky zvýšené při výchozím vyšetření (> 5násobek ULN), je nutno k potvrzení výsledků
stanovit koncentrace znovu za 5 až 7 dní.

Před léčbou
Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba kombinací ezetimibu a simvastatinu nebo se dávka
kombinace ezetimibu a simvastatinu zvyšuje, je nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je na
nutnost okamžitě ohlásit jakoukoli nevysvětlenou svalovou bolest, bolestivost nebo slabost.
Pozornost je třeba věnovat pacientům s faktory predispozice k rhabdomyolýze. Aby byla stanovena
základní referenční hodnota, je nutno změřit koncentraci CK ještě před zahájením léčby v
následujících případech:
• starší pacienti (věk ≥ 65 let)

• ženské pohlaví
• porucha renální funkce
• nekontrolovaná hypotyreóza
• dědičné onemocnění svalů v osobní nebo rodinné anamnéze
• svalová toxicita při použití statinu nebo fibrátu v anamnéze
• závislost na alkoholu

V takových případech je nutno zvážit riziko léčby v poměru k možnému přínosu a doporučuje se
klinické sledování. Pokud již pacient dříve trpěl poruchou svalové funkce při užívání fibrátu nebo
statinu, je nutno zahajovat léčbu jakýmkoli přípravkem obsahujícím statin (jako je kombinace
ezetimibu a simvastatinu) s opatrností. Pokud jsou koncentrace CK při výchozím vyšetření statisticky
významně zvýšeny (> 5násobek ULN), nelze léčbu zahájit.

Během léčby
Jestliže během léčby kombinací ezetimibu a simvastatinu pociťuje pacient svalovou bolest, slabost
nebo křeče, je nutno mu změřit hodnotu CK. Pokud se zjistí, že hodnoty jsou i bez zvýšené tělesné
námahy statisticky významně zvýšené (> 5násobek ULN), je třeba léčbu ukončit. Pokud jsou svalové
příznaky závažné a způsobují každodenní nepříjemné pocity, a to i pokud jsou hodnoty CK <
5násobek ULN, je nutno zvážit vysazení léčby. Při podezření na myopatii z jiných příčin je nutno
léčbu přerušit.

Velmi vzácně byl hlášen výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu
nebo po ukončení léčby některými statiny. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny (viz bod 4.8).
Jestliže příznaky odezní a hodnota CK se vrátí k normálu, lze zvážit možnost obnovení léčby
kombinací ezetimibu a simvastatinu nebo jiným přípravkem obsahujícím statin v nejnižší dávce a při
důsledném sledování pacienta.

Vyšší míra myopatie byla pozorována u pacientů titrovaných na dávku simvastatinu 80 mg (viz bod
5.1). Doporučuje se pravidelné měření kreatinkinázy, protože může být užitečné při identifikaci
subklinických případů myopatie. Takové monitorování však nezaručuje, že se myopatii zabrání.

Léčbu kombinací ezetimibu a simvastatinu je třeba dočasně vysadit několik dní před plánovaným
chirurgickým zákrokem a pokud nastane vážný zdravotní nebo chirurgický stav.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se významně zvyšuje současným podáváním kombinace ezetimibu
a simvastatinu a účinných inhibitorů CYP3A4 (jako jsou itrakonazol, ketokonazol, posakonazol,
vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, nefazodon, léčivé přípravky obsahující kobicistat), stejně jako cyklosporinu,
danazolu a gemfibrozilu. Podávání těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Kvůli simvastatinu jako složce této kombinace se riziko myopatie a rhabdomyolýzy zvyšuje také při
současném podávání dalších fibrátů, hypolipidemických dávek (≥ 1 g/den) niacinu nebo při
současném užívání amiodaronu, amlodipinu, verapamilu nebo diltiazemu s určitými dávkami
kombinace ezetimibu a simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se
může zvyšovat při současném podávání kyseliny fusidové s kombinací ezetimibu a simvastatinu. U
pacientů s HoFH může být toto riziko zvýšeno užíváním lomitapidu současně s kombinací ezetimibu a
simvastatinu (viz bod 4.5).


Proto, pokud se týče inhibitorů CYP3A4, je současné užívání kombinace ezetimibu a simvastatinu s
itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např.
nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem,
nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).
Pokud je léčba silnými inhibitory CYP3A4 (látkami, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo
vícenásobně) nezbytná, musí se po dobu léčby terapie kombinací ezetimibu a simvastatinu přerušit (a
zvážit podávání jiného statinu). Navíc je nutná opatrnost při současném užívání kombinace ezetimibu
a simvastatinu s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem,
diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat současného požívání grapefruitové šťávy a
kombinace ezetimibu a simvastatinu.

Simvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémová léčba kyselinou fusidovou
nezbytná, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy
rabdomyolýzy (včetně několika případů úmrtí) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a
statiny (viz bod 4.5). Pacienta je nutno poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se objeví
jakékoli příznaky slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statiny lze znovu zahájit sedm dní po podání poslední dávky kyseliny fusidové. Za výjimečných
okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při závažných
infekcích, je možno o potřebě současného podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu a kyseliny
fusidové uvažovat pouze případ od případu pod pečlivým lékařským dohledem.

Podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu v dávkách nad 10 mg/20 mg denně současně s
hypolipidemickými dávkami niacinu (≥ 1 g/den) je třeba se vyhnout, pokud není pravděpodobné, že
klinický přínos pro pacienta převáží nad zvýšeným rizikem myopatie (viz body 4.2 a 4.5.)

Současné podávání inhibitorů reduktázy HMG-CoA a niacinu (kyseliny nikotinové) v lipidy
modifikujících dávkách (≥ 1 g/den) bylo spojeno se vzácnými případy myopatie/rhabdomyolýzy,
přičemž každá z těchto látek může myopatii způsobit sama.
V klinické studii (medián doby sledování 3,9 roku) zahrnující pacienty s vysokým rizikem
kardiovaskulárního onemocnění a s dobře kontrolovanými hladinami LDL cholesterolu při dávce
simvastatinu 40 mg/den s nebo bez ezetimibu v dávce 10 mg nebyl při přídavku lipidy modifikujících
dávek (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) u kardiovaskulárních výsledků žádný přidaný benefit.
Proto lékaři zvažující kombinovanou léčbu simvastatinem a niacinem (kyselinou nikotinovou) v lipidy
modifikujících dávkách (≥ 1 g/den) nebo přípravky s obsahem niacinu musí pečlivě zvážit možné
přínosy a rizika a pacienty pečlivě sledovat s ohledem na jakékoli projevy a symptomy bolesti,
citlivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli
z léčivých přípravků.

Kromě toho byla v této studii incidence myopatie přibližně 0,24 % u pacientů čínského původu
užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10 mg/40 mg v
porovnání s 1,24 % u pacientů čínského původu užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo
kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10 mg/40 mg s kombinací kyselina nikotinová/laropiprant v
dávce 2000 mg/40 mg s řízeným uvolňováním. Protože jediná asijská populace hodnocená v této
studii byla čínská, a protože incidence myopatie je vyšší u pacientů čínského původu než u pacientů
jiného původu, současné podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu s lipidy modifikujícími
dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) se u asijských pacientů nedoporučuje.

Acipimox je strukturně příbuzný s niacinem. Ačkoliv acipimox nebyl studován, riziko toxických
účinků na svaly může být podobné jako u niacinu.

Kombinovaného užívání kombinace ezetimibu a simvastatinu v dávkách nad 10 mg/20 mg denně
současně s amiodaronem, amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je nutno se vyvarovat. U

pacientů s HoFH je třeba se vyvarovat současného užívání kombinace ezetimibu a simvastatinu v
dávkách vyšších než 10 mg/40 mg denně s lomitapidem. (Viz body 4.2, 4.3 a 4.5.)

Pacienti užívající spolu s kombinací ezetimibu a simvastatinu, zejména s kombinací ezetimibu a
simvastatinu obsahujícím vyšší dávky, jiné léčivé přípravky, u nichž je uvedeno, že v terapeutických
dávkách mají středně silný inhibiční účinek na CYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu riziku
myopatie. Pokud se kombinace ezetimibu a simvastatinu podává současně se středně silnými
inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 2- až 5násobně), může být nutná úprava
dávky. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např. diltiazemu, se doporučuje maximální
dávka kombinace ezetimibu a simvastatinu 10 mg/20 mg (viz bod 4.2).

Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). Současné
podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti na
předepsané dávce zvážit úprava dávky simvastatinu. Současné podávání elbasviru a grazopreviru se
simvastatinem nebylo studováno, nicméně u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir nesmí dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva přesáhnout
10 mg/20 mg denně (viz bod 4.5).

Bezpečnost a účinnost kombinace ezetimibu a simvastatinu podávaného současně s fibráty nebyly
sledovány. Existuje zvýšené riziko myopatie, jestliže je simvastatin užíván současně s fibráty (zejména
s gemfibrozilem). Proto je současné užívání kombinace ezetimibu a simvastatinu s gemfibrozilem
kontraindikováno (viz bod 4.3) a současné užívání s jinými fibráty se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Daptomycin
Při podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin a ezetimib/simvastatin) současně s
daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy. Je třeba opatrnosti při
předepisování inhibitorů HMG-CoA reduktázy s daptomycinem, protože obě dvě tyto látky mohou
způsobit myopatii a/nebo rabdomyolýzu, i když jsou podávané samostatně. Je třeba zvážit dočasné
přerušení podávání přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva u pacientů užívajících daptomycin s
výjimkou případů, kdy přínosy souběžné léčby převáží nad potenciálními riziky. Pro bližší informace
o možných interakcích s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu)
a pro další pokyny týkající se sledování si přečtěte informace o předepisování daptomycinu. (Viz bod
4.5)

Jaterní enzymy

V kontrolovaných studiích současného podávání ezetimibu se simvastatinem bylo pozorováno
postupné zvyšování koncentrací transamináz (≥ 3násobek ULN) (viz bod 4.8).

Ve studii IMPROVE-IT bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
akutním koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu
10 mg/40 mg denně (n = 9 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu
sledování 6,0 roku byla incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) 2,5 % u
kombinace ezetimibu a simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.8.)

V klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním
ledvin do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu 10 mg/20 mg denně (n = 4 650) nebo
placebem (n = 4 620) (medián doby pozorování 4,9 roku), byla incidence následných zvýšení
transamináz (≥ 3 X ULN) 0,7 % u kombinace ezetimibu a simvastatinu a 0,6 % u placeba (viz bod
4.8).
Doporučuje se provést vyšetření jaterní funkce ještě před zahájením léčby kombinací ezetimibu a
simvastatinu a dále kdykoli je to z klinického hlediska indikováno. U pacientů titrovaných na 10/80mg

dávku je vždy nutno provést další vyšetření před titrací, 3 měsíce po titraci na 10 mg/80mg dávku a
dále pravidelně (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba
věnovat pacientům se zvýšenými sérovými koncentracemi transamináz a u těchto pacientů je nutno
měření brzy opakovat a pak provádět častěji. Při zjištění progrese zvyšování koncentrací transamináz,
zvláště pokud se zvýší na trojnásobek ULN a zvýšení přetrvává, je nutno přípravek vysadit. Mějte na
paměti, že ALT se může uvolňovat ze svalů, proto vzestup ALT s CK může ukazovat na myopatii (viz
výše myopatie/rhabdomyolýza).

U pacientů užívajících statiny, včetně simvastatinu, existují vzácná poregistrační hlášení fatálního a
nefatálního selhání jater. Pokud se během léčby kombinací ezetimibu a simvastatinu objeví závažné
poškození jater s klinickými symptomy a/nebo hyperbilirubinemií nebo žloutenkou, léčbu je nutno
ihned přerušit. Pokud se nezjistí žádná jiná etiologie, kombinace ezetimibu a simvastatinu znovu
nenasazujte.

Kombinace ezetimibu a simvastatinu je nutno podávat opatrně pacientům konzumujícím alkohol ve
větším množství.

Porucha funkce jater

Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto jedincům kombinace ezetimibu a simvastatinu
podávat (viz bod 5.2).

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod
pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného současně se simvastatinem pacientům ve věku 10 až let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u
dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a dívek, které již alespoň rok menstruovaly.
V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců nebo dívek prokázán žádný
detekovatelný účinek na růst a pohlavní zrání, ani žádný účinek na menstruační cyklus u dívek.
Nicméně účinky ezetimibu na růst a pohlavní zrání při trvání léčby > 33 týdnů nebyly hodnoceny (viz
body 4.2 a 4.8).

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg
denně nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny.
Ezetimib nebyl u pacientů mladších 10 let nebo dívek před první menstruací hodnocen. (Viz body 4.a 4.8.)

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let s ohledem na snížení morbidity a
mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Fibráty

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně s fibráty nebyly zkoumány (viz výše a body
4.3 a 4.5).

Antikoagulancia

Pokud se přidá kombinace ezetimibu a simvastatinu k warfarinu, jiným kumarinovým
antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno řádně sledovat hodnotu International Normalised Ratio
(INR) (viz bod 4.5).

Intersticiální plicní choroba

U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiální plicní choroby, zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové
zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). V případě podezření, že se u
pacienta vyvinula intersticiální plicní choroba, musí být léčba kombinací ezetimibu a simvastatinu
vysazena.

Pomocné látky

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

K potenciálním interakcím inhibitorů HMG-CoA reduktázy může přispět více mechanismů. Léčivé
nebo rostlinné přípravky, které inhibují některé enzymy (např. CYP3A4) a/nebo transportní dráhy
(např. OATP1B) mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci simvastatinu a kyseliny simvastatinové,
což může vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Konzultujte informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků pro bližší
informace o možných interakcích se simvastatinem a/nebo o jejich potenciálu ovlivnit enzymy či
transportéry a o možných úpravách dávky a režimů.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, které mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání simvastatinu s fibráty.
Navíc dochází k farmakokinetické interakci simvastatinu s gemfibrozilem, která vede ke zvýšení
plazmatických koncentrací simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.3 a 4.4).
Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy se vyskytly při současném podávání simvastatinu s
niacinem v lipidy modifikujících dávkách (≥ 1 g/den) (viz bod 4.4).

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči s následným rozvojem cholelitiázy. V
preklinické studii se psy zvýšil ezetimib cholesterol ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3). I když význam
tohoto preklinického zjištění pro člověka není znám, současné podávání kombinace ezetimibu a
simvastatinu a fibrátů se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce
Doporučení pro předepisování pro vzájemně reagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další
podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).
Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy


Reagující látky Předepsaná doporučení
Silné inhibitory CYP3A4, např:
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV-proteázy (např.
nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindikováno s kombinací
ezetimibu a simvastatinu
Jiné fibráty
Kyselina fusidová
Nedoporučuje se podávat s
kombinací ezetimibu a
simvastatinu.
Niacin (kyselina nikotinová) (≥ g/den)
Nedoporučuje se podávat s
kombinací ezetimibu a simvastatinu
u asijských pacientů.
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Niacin ( 1 g/den)
Elbasvir
Grazoprevir

Nesmí být překročena dávka mg/20 mg kombinace ezetimibu a
simvastatinu denně.
Lomitapid U pacientů s HoFH nesmí být
překročena dávka 10 mg/40 mg
kombinace ezetimibu a
simvastatinu denně.
Daptomycin Je třeba zvážit dočasné přerušení
podávání ezetimibu/simvastatinu u
pacientů užívajících daptomycin s
výjimkou případů, kdy přínosy
souběžné léčby převáží nad
potenciálními riziky (viz bod 4.4).
Tikagrelor Nedoporučuje se podávat dávky
vyšší než 10 mg/40 mg
ezetimibu/simvastatinu denně.
Grapefruitová šťáva Je třeba se vyvarovat požití
grapefruitové šťávy během
podávání kombinace ezetimibu a
simvastatinu.

Působení jiných léčivých přípravků k na kombinaci ezetimibu a simvastatinu

Kombinace ezetimibu a simvastatinu


Niacin: ve studii na 15 zdravých dospělých způsobilo souběžné podávání kombinace ezetimibu a
simvastatinu (10 mg/20 mg denně po dobu 7 dní) mírný vzestup středních hodnot plochy pod křivkou
AUC niacinu (22 %) a nikotinylglycinu (19 %) podávaných v přípravku NIASPAN tablety s
prodlouženým uvolňováním (1 000 mg po dobu 2 dní a 2 000 mg po dobu 5 dní po nízkotučné
snídani). Ve stejné studii současně podávaný přípravek NIASPAN lehce zvyšoval střední hodnoty
plochy pod křivkou AUC ezetimibu (9 %), celkového ezetimibu (26 %), simvastatinu (20 %) a
kyseliny simvastatinové (35 %). (Viz bod 4.2 a 4.4.)

Studie lékových interakcí s vyššími dávkami simvastatinu nebyly provedeny.

Ezetimib

Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný vliv na
biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.
Cholestyramin: Současné podávání cholestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %.
Postupné snížení LDL-C při přidávání kombinace ezetimibu a simvastatinu k cholestyraminu se může
touto interakcí zpomalit (viz bod 4.2).

Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu 50 ml/min,
kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke
3,4násobnému (rozmezí 2,3–7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se
zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17). V
další studii se u pacienta po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával
cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu
ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. V crossover
studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v
dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k
průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s
jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného
podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud
provedena. Současné podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu a cyklosporinu je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fibráty: Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrace celkového ezetimibu
přibližně 1,5násobně a přibližně 1,7násobně v tomto pořadí. I když se uvedená zvýšení nepovažují za
klinicky významná, současné podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu s gemfibrozilem je
kontraindikováno a s jinými fibráty se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.4).

Simvastatin

Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují
riziko myopatie a rhabdomyolýzy tím, že zvyšují plazmatickou koncentraci inhibitorů HMG-CoA
reduktázy během léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat. Současné
podávání itrakonazolu vedlo k více než 10násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové
(aktivní metabolit beta-hydroxykyseliny). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice
kyselině simvastatinové.


Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-
proteázy (např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem,
telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat je kontraindikována,
stejně tak s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.3). Pokud je léčba silnými
inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nevyhnutelná, je
nutno během této léčby podávání přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva dočasně přerušit (a zvážit
podávání jiného statinu). Opatrnosti je třeba při podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu s
některými jinými, méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz
body 4.2 a 4.4).

Tikagrelor: Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC simvastatinu o %, resp. 56 % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinové o 64 %, resp. 52 % s individuálním
zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než mg denně může vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného
prospěchu. Nebyl prokázán vliv simvastatinu na plazmatické koncentrace tikagreloru. Nedoporučuje
se souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Flukonazol: V souvislosti se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné
případy rhabdomyolýzy. (viz bod 4.4).

Cyklosporin: Riziko rozvoje myopatie/rhabdomyolýzy se při současném podávání cyklosporinu a
kombinace ezetimibu a simvastatinu zvyšuje. Proto je podávání spolu s cyklosporinem
kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože není mechanismus zcela objasněn, zdá se, že
cyklosporin zvětšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Zvětšení velikosti AUC kyseliny
simvastatinové, je nejspíše zčásti v důsledku inhibice CYP3A4 a/nebo OATP1B1.

Danazol: Riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání danazolu s
kombinací ezetimibu a simvastatinu, proto je podávání danazolu kontraindikováno (viz body 4.3 a
4.4).
Gemfibrozil: Gemfibrozil zvětšuje velikost AUC simvastatinové kyseliny 1,9násobně, nejspíše v
důsledku blokády dráhy glukuronidace a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání s
gemfibrozilem je kontraindikováno.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika smrtelných případů). Současné podávání této
kombinace může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím obou látek.

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva. Viz také bod 4.4.

Amiodaron: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu se
simvastatinem (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 % pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg a amiodaronem. Proto nesmí dávka kombinace ezetimibu a simvastatinu
u pacientů současně léčených amiodaronem přesáhnout 10 mg/20 mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu
• Verapamil: riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním verapamilu se
simvastatinem v dávce 40 nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii
vedlo současné podávání simvastatinu a verapamilu k 2,3násobnému zvýšení expozice
kyselině simvastatinové, zčásti nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka kombinace

ezetimibu a simvastatinu proto nesmí překročit hodnotu 10 mg/20 mg denně u pacientů
užívajících současně verapamil.

• Diltiazem: riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním diltiazemu se
simvastatinem v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vyvolalo
současné podávání diltiazemu a simvastatinu 2,7násobné zvýšení expozice kyselině
simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka kombinace ezetimibu a
simvastatinu proto nesmí překročit hodnotu 10 mg/20 mg denně u pacientů současně
užívajících diltiazem.

• Amlodipin: Pacienti, kterým se podává amlodipin, léčení současně simvastatinem jsou
vystaveni vyššímu riziku myopatie. Ve farmakokinetické studii způsobilo současné podání
amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Proto u pacientů současně
léčených amlodipinem nesmí dávka kombinace ezetimibu a simvastatinu přesáhnout 10 mg/mg denně.

Lomitapid: Při současném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie a
rhabdomyolýzy zvýšeno (viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají současně
lomitapid, nesmí dávka kombinace ezetimibu a simvastatinu překročit 10 mg/40 mg denně.

Středně silné inhibitory CYP3A4: Pacienti užívající spolu s kombinací ezetimibu a simvastatinu,
zejména s kombinací ezetimibu a simvastatinu obsahujícím vyšší dávky, jiná léčiva, u nichž je
uvedeno, že mají středně silný inhibiční účinek na CYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu riziku
myopatie.

Inhibitory transportního proteinu OATP1B1: Kyselina simvastatinová je substrát transportního
proteinu OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory transportního
proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové a
ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein): Současné podávání léčivých přípravků, které jsou
inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).

Grapefruitová šťáva: Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná konzumace
velkých množství (nad 1 litr denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedla k 7násobnému zvýšení
expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a podání simvastatinu večer
také vedlo k 1,9násobnému zvýšení. Konzumaci grapefruitové šťávy v průběhu léčby kombinací
ezetimibu a simvastatinu je proto nutno se vyvarovat.
Kolchicin: Při současném podávání kolchicinu a simvastatinu se objevila hlášení myopatie a
rhabdomyolýzy, a to u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se
doporučuje pečlivé klinické sledování.

Rifampicin: Jelikož je rifampicin silným induktorem CYP3A4, může se u pacientů dlouhodobě
léčených rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinku simvastatinu. Ve
farmakokinetické studii na normálních dobrovolnících byla při současném podání rifampicinu plocha
pod křivkou průběhu koncentrace kyseliny simvastatinové v plazmě (AUC) snížena o 93 %.

Niacin: Byly pozorovány případy myopatie/rhabdomyolýzy při současném podávání simvastatinu a
lipidy modifikujících dávek (≥ 1 g/den) niacinu (viz bod 4.4).

Daptomycin: Riziko myopatie/rabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání inhibitorů
HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.4).


Účinky kombinace ezetimibu a simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Ezetimib

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující
léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy P450 1A2, 2D6,
2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu (mg jednou denně) žádný statisticky významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a
protrombinový čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách
International Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo
fluindionu. V případech, kdy se kombinace ezetimibu a simvastatinu přidá k warfarinu, jinému
kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Simvastatin: Simvastatin nemá na cytochrom P450 3A4 inhibiční účinek. Neočekává se tedy, že by
simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných cytochromem P450 3A4.
Perorální antikoagulancia: Ve dvou klinických studiích, jedné se zdravými dobrovolníky a druhé s
pacienty s hypercholesterolemií, simvastatin v dávkách 20–40 mg/denně mírně potencoval účinek
kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako International Normalised Ratio
(INR), se prodloužil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii s
pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšení INR. U pacientů užívajících kumarinová
antikoagulancia je třeba před zahájením léčby kombinací ezetimibu a simvastatinu stanovit
protrombinový čas a poté ho stanovovat dostatečně často v počátcích léčby, aby byla jistota, že
nedochází k významným změnám protrombinového času. Po stabilizaci protrombinového času jej lze
sledovat v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia.
Tento postup je třeba opakovat při změně dávky kombinace ezetimibu a simvastatinu nebo jeho
vysazení. U pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, nebyla léčba simvastatinem spojována s
krvácením nebo se změnami protrombinového času.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Ateroskleróza je chronický děj a za normálních okolností by vysazení hypolipidemických léčivých
přípravků během těhotenství mělo mít minimální dopad na dlouhodobé riziko související s primární
hypercholesterolemií.

Kombinace ezetimibu a simvastatinu
Během těhotenství je kombinace ezetimibu a simvastatinu kontraindikována. O užívání přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie
kombinační terapie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu. (Viz bod

5.3.)
Simvastatin
Bezpečnost simvastatinu u těhotných žen nebyla hodnocena. U těhotných žen se neprováděly žádné
kontrolované klinické studie se simvastatinem. Vzácně se objevily zprávy o vrozených anomáliích po
nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. V analýze přibližně 200 prospektivně
sledovaných těhotenství s expozicí simvastatinu nebo jinému blízce příbuzného inhibitoru HMG-CoA
reduktázy v prvním trimestru byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou pozorovanou

u celkové populace. Uvedený počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení
2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií ve srovnání s běžnou incidencí.
Přestože nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se výskyt vrozených anomálií u potomstva pacientů
užívajících simvastatin nebo jiný blízce příbuzný inhibitor HMG-CoA reduktázy lišil od hodnot
pozorovaných u celkové populace, může podávání simvastatinu nastávající matce snížit koncentrace
mevalonátu u plodu; mevalonát je prekurzorem biologické syntézy cholesterolu. Z tohoto důvodu se
nesmí kombinace ezetimibu a simvastatinu podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět
nebo ženám, které se domnívají, že jsou těhotné. Léčbu kombinací ezetimibu a simvastatinu je třeba
vysadit na dobu těhotenství nebo do ověření, že žena není těhotná. (Viz bod 4.3.)

Ezetimib
O užívání ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Kojení
Během kojení je kombinace ezetimibu a simvastatinu kontraindikována. Studie s potkany prokázaly,
že ezetimib se vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se léčivé látky kombinace ezetimibu a
simvastatinu vylučují do mateřského mléka. (Viz bod 4.3.)

Fertilita

Ezetimib
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií týkající se vlivu ezetimibu na fertilitu člověka.
Ezetimib nemá žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

Simvastatin
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií týkající se vlivu simvastatinu na fertilitu člověka.
Simvastatin nemá žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo
ovládání strojů je však třeba vzít v úvahu, že byly popsány závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Kombinace ezetimibu a simvastatinu (nebo současné podávání ezetimibu a simvastatinu odpovídající
kombinaci ezetimibu a simvastatinu) byla hodnocena z hlediska bezpečnosti v klinických studiích přibližně u 12 000 pacientů.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem (n = 404) a s vyšší incidencí než u placeba (n = 1 340), a u pacientů léčených přípravkem Inegy (n = 9 595)
a s vyšší incidencí než u statinů podávaných samostatně (n = 8 883) v klinických studiích s
ezetimibem nebo simvastatinem a/nebo hlášeních po uvedení ezetimibu nebo simvastatinu na trh. Tyto
nežádoucí účinky jsou uvedeny v Tabulce 1 podle MedDRA tříd orgánových systémů a frekvence
výskytu.

Častost výskytu nežádoucích účinků je seřazena následujícím způsobem: Velmi časté (≥ 1/10), Časté
(≥ 1/100 až < 1/10), Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), Velmi
vzácné (< 1/10 000) včetně izolovaných případů a Není známo (z dostupných údajů nelze určit)..

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů
Frekvence
Nežádoucí účinek

Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo trombocytopenie, anemie

Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné anafylaxe
Není známo hypersezitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo snížení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Méně časté poruchy spánku, insomnie
Není známo deprese
Poruchy nervového systému
Méně časté závrať; bolest hlavy; parestezie
Není známo periferní neuropatie, poruchy paměti, myasthenia
gravis
Poruchy oka
Vzácné rozmazané vidění; postižení zraku
Není známo oční forma mystenie
Cévní poruchy
Není známo návaly horka; hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo kašel; dyspnoe; intersticiální plicní choroba
(viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy
Méně časté bolest břicha; břišní diskomfort; bolest v horní
části břicha; dyspepsie; flatulence; nauzea;
zvracení; břišní distenze; průjem; sucho v ústech;
refluxní choroba jícnu

Není známo zácpa; pankreatitida; gastritida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo hepatitida/žloutenka; fatální a nefatální selhání
jater; cholelitiáza; cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté pruritus; vyrážka; kopřivka
Velmi vzácné lichenoidní lékový výsev
Není známo alopecie; erythema multiforme; angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie
Méně časté artralgie; svalové spasmy; svalová slabost;
muskuloskeletální dyskomfort; bolest krku; bolest
v končetinách; bolest zad; muskuloskeletální
bolest
Velmi vzácné ruptura svalu
Není známo svalové křeče, myopatie* (včetně myozitidy);
rabdomyolýza s akutním selháním ledvin nebo bez
něj (viz bod 4.4); tendinopatie, někdy
komplikovaná rupturou; imunitně zprostředkovaná
nekrotizující myopatie (IMNM)**

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné gynekomastie
Není známo erektilní dysfunke
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté astenie; bolest na hrudi; únava; malátnost;
periferní edém

Není známo bolest
Vyšetření
Časté zvýšení ALT a/nebo AST; zvýšení kreatinkinázy v
krvi
Méně časté zvýšení bilirubinu v krvi; zvýšení kyseliny
močové v krvi; zvýšení
gamma−glutamyltransferázy; zvýšení
mezinárodního normalizovaného poměru;
přítomnost proteinů v moči; snížení tělesné
hmotnosti

Není známo zvýšení hodnoty alkalické fosfatázy; abnormální
hodnoty jaterních testů

* V klinické studii se myopatie vyskytovala často u pacientů léčených simvastatinem v dávce mg/den v porovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 % vs. 0,02 %, v uvedeném pořadí)
(viz body 4.4 a 4.5).
** V průběhu léčby nebo po léčbě některými statiny byla velmi vzácně hlášena imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM), což je autoimunitní myopatie. Klinicky je pro
IMNM charakteristické: přetrvávající slabost proximálních svalových skupin a zvýšení kreatinkinázy
v séru, které přetrvává navzdory vysazení léčby statinem; biopsie svalů ukazující nekrotizující
myopatii bez významného zánětu; zlepšení po použití imunosupresivních látek (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Ve studii zahrnující dospívající (10 až 17 let věku) pacienty s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n = 248) bylo u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací
ezetimib/simvastatin zjištěno zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek horní hranice normálu, několikrát
po sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; tato čísla
byla ohledně zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) 2 % (2 pacienti), respektive 0 % (≥ 10násobek horní
hranice normálu). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

Hodnocení nebylo vhodné pro porovnání vzácných nežádoucích účinků.
Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených kombinací
ezetimibu a simvastatinu 10 mg/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin
10 mg/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg
simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu
nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu a
10,1 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s kombinací ezetimibu a
simvastatinu 0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako
nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací
CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy
byla u pacientů s kombinací ezetimibu a simvastatinu Teva 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,%, přičemž rhabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou
sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek
ULN ve dvou následných měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez

prokázaného renálního poškození. Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) byla
2,5 % u kombinace ezetimibu a simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.4.) Nežádoucí účinky
související se žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu
a u 3,5 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v
obou skupinách 1,5 %. Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla během studie
diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu oproti 9,5 % pacientů
léčených simvastatinem.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než 000 pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu 10 mg/20 mg denně (n = 4 650) nebo
placebem (n = 4 620), byly bezpečnostní profily srovnatelné v průběhu mediánu doby sledování 4,roku. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli
případným nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly
srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu, 9,8 % u pacientů
léčených placebem). Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů léčených kombinací
ezetimibu a simvastatinu a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (> 3 X
ULN) se vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu v porovnání s 0,6 %
pacientů léčených placebem. (Viz bod 4.4.) V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení
incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u kombinace
ezetimibu a simvastatinu, 9,5 % u placeba), hepatitidy, cholycystektomie nebo komplikací
žlučníkových kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty
Ve studiích současného podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu s jinými přípravky dosáhla
incidence klinicky významných zvýšení koncentrací sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥
3násobek ULN, následující po sobě) u pacientů léčených kombinací ezetimibu a simvastatinu 1,7 %.
Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s rozvojem cholestázy a po vysazení
terapie nebo při pokračování léčby se koncentrace vrátily na výchozí hodnoty (viz bod 4.4).
Klinicky významná zvýšení hodnot CK (≥ 10X ULN) byla pozorována u 0,2 % pacientů užívajících
kombinaci ezetimibu a simvastatinu.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Zřejmý syndrom přecitlivělosti byl popsán vzácně, byly při něm pozorovány následující stavy:
angioedém, lupusu podobný syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida,
trombocytopenie, eozinofilie, zvýšená sedimentace červených krvinek, artritida a artralgie, kopřivka,
fotosenzitivní reakce, pyrexie, zrudnutí, dyspnoe a malátnost.

U statinů, včetně simvastatinu, byla hlášena zvýšení hladin HbA1c a sérové glukózy nalačno.
V souvislosti s používáním statinů, včetně simvastatinu, byly zaznamenány vzácné poregistrační
hlášení týkající se zhoršení kognitivních schopností (např. ztráta paměti, zapomnětlivost, amnézie,
zhoršení paměti, zmatenost). Tato hlášení jsou obecně nezávažná a reverzibilní při vysazení statinů s
proměnlivou dobou do nástupu (1 den až roky) a vymizení (medián 3 týdny) symptomů.

U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

• Poruchy spánku, včetně nočních můr
• Sexuální dysfunkce
• Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi,
hypertenze v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Kombinace ezetimibu a simvastatinu
V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření. V akutních studiích
perorální toxicity na myších a potkanech bylo současné podávání ezetimibu (1 000 mg/kg) a
simvastatinu (1 000 mg/kg) dobře snášeno. U těchto zvířat nebyly pozorovány klinické známky
toxicity. Odhadnutá hodnota perorální LD50 pro oba druhy pro ezetimib činila ≥ 1 000 mg/kg a pro
simvastatin ≥ 1 000 mg/kg.

Ezetimib
V klinických studiích bylo podávání ezetimibu v dávce 50 mg/den 15 zdravým jedincům po dobu až
14 dní nebo v dávce 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní
celkově dobře snášeno. Bylo popsáno několik případů předávkování; většina z nich nebyla spojena s
nežádoucími účinky. Popsané nežádoucí účinky nebyly závažné. U zvířat nebyla pozorována toxicita
po jednotlivých perorálně podaných dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším a 3 mg/kg ezetimibu psům.

Simvastatin
Bylo popsáno několik případů předávkování; maximální požitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se
zotavili bez následků.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami
upravujícími hladinu lipidů, ATC kód: C10BA02

Kombinace ezetimibu a simvastatinu (ezetimib/simvastatin) je hypolipidemikum, které selektivně
blokuje střevní vstřebávání cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu
cholesterolu.

Mechanismus účinku

Kombinace ezetimibu a simvastatinu

Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Tato kombinace obsahuje
ezetimib a simvastatin, dvě hypolipidemické látky se vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku.
Kombinace ezetimibu a simvastatinu snižuje zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C,
apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-
HDL-C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí absorpce a
syntézy cholesterolu.

Ezetimib
Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např. statinů,
sekvestrantů žlučových kyselin [pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů).

Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je
odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu;
výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v
játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. Ve
2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální
absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Simvastatin
Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou
formu aktivní β-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což
je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o
velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s
vysokou afinitou. Mechanismus snižování LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin
VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a
zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin
apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické
hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích snižovala kombinace ezetimibu a simvystatinu statisticky
významně celkový cholesterol, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvyšoval HDL-C u pacientů s
hypercholesterolemií.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Bylo prokázáno, že kombinace ezetimibu a simvastatinu snižuje výskyt velkých kardiovaskulárních
příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS
byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli v
poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10 mg/40 mg (n = 9 067)
nebo simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.
Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a
2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l (53,mg/dl) ve skupině s kombinací ezetimibu a simvystatinu a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se
samotným simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v
rámci studie.


Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba kombinací ezetimibu
a simvystatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární
cílový ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s kombinací ezetimibu a simvastatinu
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 742 z 077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM
metody 34,67 %). (Viz Graf 1 a Tabulka 2.) Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině
nezměnila (viz Tabulka 2).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině s
ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek kombinace ezetimibu a simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody


Tabulka 2: Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů
randomizovaných v IMPROVE-IT
Výsledek Ezetimib/Simvastati
n 10 mg/40 mga (n =
067)
Simvastatin 40 mgb
(n = 9 077)
Poměr rizika (95% CI) p-hodnota
n K-M %c n K-M % c
Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin, velké koronární
příhody a nefatální
cévní mozková
příhoda)
572 32,72 % 2 742 34,67 % 0,936 (0,887; 0,988) 0,016
Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu ICHS,
nefatální infarkt
myokardu, urgentní
koronární
revaskularizace po dnech
322 17,52 % 1 448 18,88 % 0,912 (0,847; 0,983) 0,016
Velká koronární
příhoda, nefatální cévní
mozková příhoda, úmrtí
(z jakékoli příčiny)
089 38,65 % 3 246 40,25 % 0,948 (0,903; 0,996) 0,035
Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin, nefatální infarkt
myokardu, nestabilní
angina pectoris
vyžadující
716 34,49 % 2 869 36,20 % 0,945 (0,897; 0,996) 0,035

hospitalizaci, jakákoli
revaskularizace,
nefatální cévní
mozková příhoda
Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt dané příhody v
jakékoli chvíli)
Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin
537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 (0,887; 1,127) 0,997
Velká koronární příhoda:
nefatální infarkt
myokardu
945 12,77 % 1 083 14,41 % 0,871 (0,798; 0,950) 0,002
nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci
156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 (0,846; 1,326) 0,618
koronární
revaskularizace po dnech
690 21,84 % 1 793 23,36 % 0,947 (0,886; 1,012) 0,107
Nefatální cévní
mozková příhoda
245 3,49 % 305 4,24 % 0,802 (0,678; 0,949) 0,010
Infarkt myokardu
(fatální i nefatální)
977 13,13 % 1 118 14,82 % 0,872 (0,800; 0,950) 0,002
Cévní mozková příhoda
(fatální i nefatální)
296 4,16 % 345 4,77 % 0,857 (0,734; 1,001) 0,052
nehemoragická cévní
mozková příhodad
242 3,48 % 305 4,23 % 0,793 (0,670; 0,939) 0,007
hemoragická cévní
mozková příhoda
59 0,77 % 43 0,59 % 1,377 (0,930; 2,040) 0,110
Úmrtí z jakékoli příčiny 1 215 15,36 % 1 231 15,28 % 0,989 (0,914; 1,070) 0,782

a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.
Primární hypercholesterolemie

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 240 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali simvastatin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního
programu pro osvětu ve snižování cholesterolu (National Cholesterol Education Program, NCEP) (2,až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl], podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které
dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě simvastatinem.
Z pacientů léčených simvastatinem, kteří při výchozím vyšetření nedosáhli cílové hodnoty LDL-C
(~80 %), dosáhlo statisticky významně více (76 %) pacientů randomizovaných do skupiny se
současným užíváním ezetimibu a simvastatinu cílové hodnoty LDL-C při hodnoceném parametru
studie ve srovnání s nemocnými randomizovanými do skupiny se současným užíváním placeba se
simvastatinem (21,5 %).

Odpovídající snížení LDL-C při užívání ezetimibu nebo placeba současně podávaných se
simvastatinem se také statisticky významně lišilo (27 % nebo 3 %, v uvedeném pořadí). Navíc
ezetimib podávaný současně se simvastatinem významně snížil total-C, Apo B a TG ve srovnání s
placebem podávaným spolu se simvastatinem.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, 24týdenní studii bylo 214 pacientů s diabetes mellitus 2. typu,
léčených thiazolindiony (rosiglitazon nebo pioglitazon) po dobu minimálně 3 měsíců a simvastatinem
20 mg po minimální dobu 6 týdnů s průměrnou koncentrací LDL-C 2,4 mmol/l (93 mg/dl),
randomizováno do skupin užívajících buď simvastatin 40 mg nebo současně podávané účinné látky v
poměru použitém v kombinaci ezetimibu a simvastatinu 10 mg/20 mg. Kombinace ezetimibu a
simvystatinu 10 mg/20 mg byla statisticky významně účinnější než zdvojnásobení dávky simvastatinu
na 40 mg při dalším snižování LDL-C (-21 % a 0 %), total-C (-14 % a -1 %), Apo B (-14 % a -2 %) a

non-HDL-C (-20 % a -2 %, vždy v uvedeném pořadí) pod hodnotu pozorovanou při užívání
simvastatinu v dávce 20 mg. Výsledky pro HDL-C a TG u obou léčebných skupin se významně
nelišily. Výsledky nebyly ovlivněny typem thiazolindionové léčby.

Účinnost různých sil-dávek kombinace ezetimibu a simvystatinu (10/10 až 10/80 mg/den) byla
prokázána v multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12týdenní studii s použitím
všech dostupných dávek kombinace ezetimibu a simvastatinu a všech odpovídajících dávek
simvastatinu. Při srovnání pacientů dostávajících všechny dávky kombinace ezetimibu a simvystatinu
s pacienty, kteří dostávali všechny dávky simvastatinu, ukázalo se, že kombinace ezetimibu a
simvastatinu významně snížila total-C, LDL-C a TG (viz Tabulka 3) jakož i Apo B (-42 % a –29 %),
non-HDL-C (-49 % a –34 %) a C-reaktivní protein (-33 % a -9 %, vždy v uvedeném pořadí). Účinky
kombinace ezetimibu a simvastatinu na HDL-C se podobaly účinkům pozorovaným u simvastatinu.
Další analýzy prokázaly, že ve srovnání s placebem kombinace ezetimibu a simvastatinu významně
zvýšila koncentrace HDL-C.
Tabulka 3
Odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií na kombinaci ezetimibu a simvastatinu
(průměrnáa % změna od výchozí hodnoty bez léčbyb)
Léčba
(denní dávka) N Total-C LDL-C HDL-C TGa
Souhrnné údaje
(všechny dávky
kombinace
ezetimibu a
simvastatinu)c
353 -38 -53 +8 -28
Souhrnné údaje
(všechny dávky
simvastatinu)c
349 -26 -38 +8 -15
Ezetimib 10 mg 92 -14 -20 +7 -13
Placebo 93 +2 +3 +2 -2
Kombinace ezetimibu a simvastatinu podle dávky
10/10 87 -32 -46 +9 -21
10/20 86 -37 -51 +8 -31
10/40 89 -39 -55 +9 -32
10/80 91 -43 -61 +6 -28
Simvastatin podle dávky
10 mg 81 -21 -31 +5 -4
20 mg 90 -24 -35 +6 -14
40 mg 91 -29 -42 +8 -19
80 mg 87 -32 -46 +11 -26

a Pro triglyceridy střední % změna vůči výchozí
b Výchozí hodnota – ne při léčbě hypolipidemikem
c Souhrnně dávky kombinace ezetimibu a simvastatinu (10/10–10/80) ve srovnání se simvastatinem statisticky významně snížily celkový C, LDL-C a TG a ve srovnání s placebem statisticky významně
zvýšily HDL-C.

Ve studii s podobným uspořádáním byly výsledky pro všechny lipidové parametry obecně shodné. V
souhrnné analýze těchto dvou studií byla odpověď lipidů na kombinaci ezetimibu a simvastatinu u
pacientů s koncentracemi TG vyššími nebo nižšími než 200 mg/dl podobná.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno
720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupin léčených po dobu 2 let
ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg (n = 357) nebo simvastatinem 80 mg (n =
363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací ezetimib/simvastatin na tloušťku
intimy-medie (intima-media thickness - IMT) karotidy v porovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv
zástupného markeru na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu stále není prokázán.

Primární kritérium hodnocení, změna střední hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se
mezi dvěma léčenými skupinami významně nelišilo (p = 0,29), jak bylo změřeno pomocí ultrazvuku
v B-modu. U ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg nebo u simvastatinu 80 mg
samotného se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvýšila o 0,0111 mm, respektive o 0,mm (výchozí střední hodnota IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg snižoval LDL-C, celkový cholesterol, Apo B a
TG významně více než simvastatin 80 mg. Procentuální vzestup HDL-C byl v obou léčených
skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.

Tento kombinovaný přípravek obsahuje simvastatin. Ve dvou velkým placebem kontrolovaných
klinických studiích, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20–40 mg; n = 4 444 pacientů) a Heart
Protection Study (40 mg; n = 20 536 pacientů), se hodnotily účinky podávání simvastatinu pacientům
s vysokým rizikem koronárních příhod pro přítomnou ischemickou chorobu srdeční (ICHS), diabetes,
ischemickou chorobu dolních končetin, anamnézu cévní mozkové příhody nebo jiného postižení
mozkových cév. Prokázalo se, že simvastatin snížil: riziko celkové mortality snížením počtu úmrtí na
ICHS; riziko nefatálního infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody a potřebu koronárních a
nekoronárních revaskularizačních výkonů.

Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby
pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events - MVEs; definované jako fatální
ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo
fatální cévní mozková příhoda nebo periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s infarktem
myokardu v anamnéze. V incidenci MVEs mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný
rozdíl; simvastatin v dávce 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) vs. simvastatin v dávce 80 mg (n = 1 477; 24,%); RR 0,94, 95 % interval spolehlivosti: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi těmito dvěma
skupinami byl v průběhu studie 0,35 ± 0,01 mmol/litr. Bezpečnostní profily byly v obou skupinách
podobné s tou výjimkou, že incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina
těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého
následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 %.

Pediatrická populace

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hladinami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg podávaným spolu se simvastatinem (10, nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů,
dalších 27 týdnů byl podáván ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo samotného 40 mg simvastatinu a
poté byl 20 týdnů v otevřeném uspořádání podáván ezetimib a simvastatin (10 mg, 20 mg nebo mg).

V 6. týdnu ezetimib podávaný spolu se simvastatinem (všechny dávky) významně snižoval celkový
cholesterol (38 % vs 26 %), LDL-C (49 % vs 34 %), Apo B (39 % vs 27 %) a non-HDL-C (47 % vs
33 %) v porovnání se simvastatinem samotným (všechny dávky). Výsledky v obou léčených

skupinách byly podobné pro TG a HDL-C (-17 % vs -12 % a +7 % vs +6 %, v uvedeném pořadí). Ve
33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených
ezetimibem a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo optimálních hodnot dle NCEP AAP (< 2,8 mmol/litr
[110 mg/dl]) LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, na
konci otevřeného prodloužení studie, byly účinky na lipidové parametry zachovány.
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny. Dlouhodobá účinnost léčby
ezetimibem na snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla u pacientů mladších 17 let
hodnocena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kombinací ezetimibu a simvastatinu u všech podskupin pediatrické populace s hypercholesterolemií
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní studie byla provedena s pacienty s klinicky a/nebo
genotypicky stanovenou diagnózou HoFH. Byly analyzovány údaje podskupiny pacientů (n = 14),
kteří dostávali při výchozím vyšetření simvastatin v dávce 40 mg. Zvýšení dávky simvastatinu ze na 80 mg (n = 5) vedlo k 13% snížení koncentrace LDL-C ve srovnání s výchozí hodnotou u
simvastatinu v dávce 40 mg. Současné podávání ezetimibu a simvastatinu odpovídající kombinaci
ezetimibu a simvastatinu (souhrnně 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg, n = 9) vedlo k poklesu LDL-C o % ve srovnání s výchozí hodnotou u simvastatinu v dávce 40 mg. U těchto pacientů, kteří užívali
současně ezetimib a simvastatin odpovídající kombinaci ezetimibu a simvastatinu (10 mg/80 mg, n =
5), došlo ke snížení koncentrace LDL-C o 29 % ve srovnání s výchozí hodnotou při simvastatinu v
dávce 40 mg.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin

Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené kombinací ezetimibu a
simvastatinu 10 mg/20 mg bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny léčené placebem
620, přičemž medián doby sledování pacientů byl 4,9 let. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let,
přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž, u těch pacientů, kteří nebyli na
dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2.
Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL-C při zařazení byla mg/dl. V porovnání s placebem došlo po jednom roce užívání přípravků použitých ve studii ke snížení
LDL-C o 26 % u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u kombinace ezetimibu a simvastatinu mg/20 mg.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace) pouze u těch pacientů,
kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu (n = 4 193)
nebo placebem (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u
celé kohorty randomizované (na začátku studie a po 1 roce) do skupiny léčené kombinací ezetimibu a
simvastatinu (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), stejně jako komponenty tohoto složeného
kritéria.
Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že kombinace ezetimibu a simvastatinu významně
snižoval riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. ve skupině léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu) s relativním snížením rizika 16 % (p = 0,001)

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu
na účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin.

Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny Tabulce 4.
Kombinace ezetimibu a simvastatinu významně snižovala riziko cévní mozkové příhody a
revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících kombinaci ezetimibu a
simvastatinu při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.
Tabulka 4
Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa
Výsledek Ezetimib/
simvastatin mg/20 mg
(n=4650)
Placebo
(n=4620)
Poměr rizik
(95% CI)
Hodnota p
Velké cévní
příhody
701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001
Nefatální infarkt
myokardu
134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12
Srdeční smrt 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38
Jakákoli cévní
mozková příhoda
171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038
Nehemoragická
cévní mozková
příhoda
131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011
Hemoragická
cévní mozková
příhoda
45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40
Jakákoli
revaskularizace
284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004
Velké
aterosklerotické
příhodyb
526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002

a Analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP randomizovaných do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu nebo placebem buď na začátku
studie nebo po 1 roce
b Velké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, koronární smrt, nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli revaskularizaci

Celkové snížení LDL cholesterolu dosaženého podáním kombinace ezetimibu a simvastatinu bylo
nižší u pacientů s nižší výchozí hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientů na dialýze než u ostatních
pacientů a odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo potlačeno.

Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla
multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku,
která se prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou
Dopplerovým efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s.
Byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem omezení
rizika aterosklerotické kardiovaskulární nemoci. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny
léčené placebem nebo ezetimibem 10 mg a simvastatinem 40 mg denně.

Primárním kritériem hodnocení bylo složené kritérium velkých kardiovaskulárních příhod (major
cardiovascular event - MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně
(aortic valve replacement - AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure - CHF) v
důsledku progrese AS, nefatální infarkt myokardu, koronární arteriální bypass, perkutánní koronární
intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině a nehemoragická cévní mozková příhoda. Klíčovými
sekundárními kritérii hodnocení byla složená kritéria podsouborů z kategorií příhod primárních kritérií
hodnocení.

V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg významně nesnižovala riziko
MCE.

Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59).
Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00; 95%
interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p = 0,97). Méně pacientů bylo stiženo ischemickými
kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n = 148), než ve
skupině léčené placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97; p =
0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.
Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70, p =
0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový počet
pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin
oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet
pacientů s jakoukoli novou malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině s
ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS
nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při podávání ezetimibu spolu se simvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.

Absorpce

Kombinace ezetimibu a simvastatinu
Kombinace ezetimibu a simvastatinu představuje biologický ekvivalent současně podávanému
ezetimibu a simvastatinu.

Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci s farmakologicky
aktivním fenolovým glukuronidem (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických
koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až 12 hodin u
ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože uvedená látka je ve
vodných médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.

Při perorálním ezetimibu ve formě 10mg tablet neměla současná konzumace jídla (s vysokým
obsahem tuku a bez obsahu tuku) žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Simvastatin
Zjistilo se, že dostupnost účinné β-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorálním podání jedné
dávky simvastatinu je nižší než 5 % dávky, což je v souladu s rozsáhlým vylučováním po prvním
průchodu játry. Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou β-hydroxykyselina
a další čtyři účinné metabolity.

Ve srovnání se stavem nalačno nebyly plazmatické profily jak aktivních, tak i celkových inhibitorů
ovlivněny, pokud se simvastatin podal okamžitě před zkušebním jídlem.

Distribuce

Ezetimib
Ezetimib se váže na proteiny lidské plazmy z 99,7 % a ezetimib-glukuronid z 88 až 92 %.
Simvastatin
Jak simvastatin, tak i β-hydroxykyselina se vážou na proteiny lidské plazmy (95 %).
Vyšetření farmakokinetiky simvastatinu po jednotlivých i opakovaných dávkách neprokázalo
hromadění léčivé látky po opakovaných dávkách. Ve všech výše uvedených farmakokinetických
studiích bylo maximální plazmatické koncentrace inhibitorů dosaženo 1,3 až 2,4 hodin po podání
dávky.

Biotransformace

Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze) s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolizmus (reakce I. fáze) byl
pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Hlavními látkami tvořícími se z léčivé látky a
přítomnými v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-glukuronid, představující přibližně 10 až 20 % a 80 až
90 % z celkového obsahu léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Ezetimib i ezetimib-glukuronid
se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelně významnou enterohepatální recyklací. Poločas ezetimibu
i ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.

Simvastatin
Simvastatin je neaktivní lakton, který se in vivo snadno rozkládá na příslušnou β-hydroxykyselinu,
která je účinným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech; rychlost
hydrolýzy v lidské plazmě je velmi nízká.

U lidí se simvastatin dobře vstřebává a dochází k jeho rozsáhlému vylučování při prvním průchodu
játry. Vylučování játry závisí na průtoku krve játry. Játra jsou hlavním místem účinku s následným
vylučováním ekvivalentů jednotlivých léčivých látek do žluči. Dostupnost účinné látky v systémovém
oběhu je proto malá.

Po nitrožilní aplikaci β-hydroxykyseliny jako metabolitu dosahoval její poločas v průměru 1,9 hodiny.

Eliminace

Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v plazmě přítomny
zjistitelné koncentrace radioaktivity.

Simvastatin
Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.
Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP.

Po perorálním podání dávky radioaktivního simvastatinu lidem se do 96 hodin 13 % radioaktivity
vyloučilo močí a 60 % stolicí. Množství zjištěné ve stolici představuje vstřebané ekvivalenty léčivé
látky vyloučené žlučí i nevstřebané látky. Po nitrožilní aplikaci metabolitu β-hydroxykyseliny se v
průměru pouze 0,3 % i.v. dávky vyloučily močí jako inhibitory.


Zvláštní populace

Pediatrická populace

Vstřebávání a metabolizmus ezetimibu u dětí, dospívajících (10 až 18 let) a dospělých jsou si
podobné. Na základě celkového ezetimibu, neexistují mezi dospívajícími a dospělými rozdíly ve
farmakokinetice. Farmakokinetické údaje pro dětskou populaci ve věku < 10 let nejsou k dispozici.
Zkušenosti z klinické praxe s dětmi a dospívajícími jsou omezeny na pacienty s HoFH, HeFH nebo
sitosterolemií (viz bod 4.2.)
Starší pacienti
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrací LDL-C a profil bezpečnosti u starších a
mladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. (Viz bod 4.2.)

Porucha funkce jater
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientů s
mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými jedinci
zvětšila přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) podávanými
pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) se průměrná hodnota
AUC celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci v den 1 a v den 14 přibližně
4násobně. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k
tomu, že účinky zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pughovo
skóre > 9) poruchou funkce jater nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib u uvedených skupin
pacientů používat (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin

Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n = 8; průměrná
CrCl ≤ 30 ml/min) se ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) průměrná hodnota AUC celkového
ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně. (Viz bod 4.2.)

U dalšího pacienta v uvedené studii (po transplantaci ledvin a užívající několik léčiv včetně
cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice celkovému ezetimibu.

Simvastatin
Ve studii s pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byly
plazmatické koncentrace celkových inhibitorů po jednorázové dávce příbuzného inhibitoru HMG-CoA
reduktázy přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů.
U mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti
srovnatelné.

Polymorfismus SLCO1B1
Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC)
hlavnímu aktivnímu metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C
(CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se
vyskytující genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů s
polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému
riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).

5.3 Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace ezetimibu a simvastatinu
Ve studiích se současným podáváním ezetimibu a simvastatinu byly pozorovány toxické účinky v
podstatě takové, jaké se typicky vyskytují v souvislosti s podáváním statinů. Některé z toxických
účinků byly výraznější než během léčby samotnými statiny. Tato skutečnost se připisuje
farmakokinetickým a/nebo farmakodynamickým interakcím po současném podání obou léčivých
látek. V klinických studiích se takové interakce nevyskytly. Myopatie se vyskytly u potkanů až po
expozici dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka u člověka (přibližně 20násobek
velikosti AUC pro simvastatin a 1 800násobek velikosti AUC pro účinný metabolit). Neexistují žádné
důkazy, že by současné podávání ezetimibu ovlivnilo myotoxický potenciál simvastatinu.
U psů, jimž byl současně podáván ezetimib a statiny, byly v nízkých expozicích (< 1krát AUC u
člověka) pozorovány některé účinky na játra. Byla pozorována výrazná zvýšení jaterních enzymů
(ALT, AST) bez přítomnosti tkáňových nekróz. Histopatologické nálezy na játrech (hyperplazie
žlučových cest, akumulace pigmentu, infiltrace mononukleárních buněk a malé hepatocyty) byly
pozorovány u psů, jimž byl podáván současně ezetimib a simvastatin. Tyto změny se delším
podáváním až do 14 měsíců nezvětšovaly. Celková obnova jaterních nálezů byla pozorována po
přerušení dávek. Tyto nálezy byly shodné s těmi, jež byly popsány u inhibitorů HMG-CoA nebo jsou
přisuzovány velmi nízkým hladinám cholesterolu dosaženým u postižených psů.

Současné podávání ezetimibu a simvastatinu nemělo u potkanů teratogenní účinky. U březích samic
králíků byl pozorován malý počet kosterních deformit (srůst kaudálních obratlů, snížený počet
kaudálních obratlů).

V řadě in vivo a in vitro studií nevykazoval ezetimib, ať již podávaný samostatně nebo spolu se
simvastatinem, žádný genotoxický potenciál.

Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické účinky. U
psů, jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den) se koncentrace cholesterolu ve
žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně. V jednoleté studii u psů, jimž byly podávány dávky až mg/kg/den však nebyly pozorovány zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky.
Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Litogenní riziko při léčebném používání ezetimibu
nelze vyloučit.

Dlouhodobé zkoušky kancerogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib nemá žádný účinek na plodnost samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho
teratogenita u potkanů a králíků, neměl vliv ani na prenatální a postnatální vývoj. U březích samic
potkanů a králíků, jimž byly opakovaně podávány dávky 1 000 mg/kg/den prostupoval ezetimib
placentární bariérou.

Simvastatin
Podle konvenčních studií se zvířaty zaměřených na farmakodynamiku, toxicitu opakovaných dávek,
genotoxicitu a kancerogenitu neexistují pro pacienty žádná rizika, která by bylo možno očekávat na
základě farmakologického mechanismu. Při maximálních tolerovaných dávkách u potkanů a králíků
nevedlo podávání simvastatinu ke vzniku malformací u plodu a neměl žádný vliv na plodnost, funkci
reprodukce ani vývoj novorozenců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

monohydrát laktózy,

hypromelóza,
mikrokrystalická celulóza,
sodná sůl kroskarmelózy,
monohydrát kyseliny citronové,
butylhydroxyanisol,
propyl-gallát,
magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva 10 mg/10 mg:

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva 10 mg/10 mg je k dispozici v OPA/Al/PVC//Al blistrech nebo
v OPA/Al + vysoušedlo//PE blistrech obsahujících 14, 28, 30, 98 a 100 tablet nebo 14x1, 28x1, 30x1,
98x1 a 100x1 tableta v jednodávkových blistrech.
Také je dostupný v HDPE lahvičkách obsahujících 14, 28, 30, 50, 98 a 100 tablet.

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva 10 mg/20 mg:

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva 10 mg/20 mg je k dispozici v OPA/Al/PVC//Al blistrech nebo
v OPA/Al + vysoušedlo/PE blistrech obsahujících 28, 30, 90, 98 a 100 tablet nebo 28x1, 30x1, 90x1,
98x1 a 100x1 tableta v jednodávkových blistrech
Také je dostupný v HDPE lahvičkách obsahujících 28, 30, 50, 90, 98 a 100 tablet.

HDPE lahvičky obsahují tobolku s vysoušedlem. Tato tobolka nesmí být z lahvičky odstraněna.


Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.,
Radlická 3185/1c, Praha 150 00 Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ezetimibe/Simvastatin Teva 10 mg/10 mg tablety: 31/788/15-C

Ezetimibe/Simvastatin Teva 10 mg/20 mg tablety: 31/789/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 5.