Ezen Vedlejší a nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh)
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván
samostatně 2 396 pacientům, spolu se statinem 11 308 pacientům, nebo s fenofibrátem 185 pacientům.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků
ezetimibu byla podobná jako u placeba. Podobně byla míra vysazení přípravku z důvodu nežádoucích
účinků srovnatelná mezi ezetimibem a placebem.

Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem
U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2 396) byly popsány následující nežádoucí účinky s
častějším výskytem než u placeba (N=1 159). Dále u pacientů užívajících ezetimib současně se
statinem (n=11 308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu
podávaného samostatně (N=9 361): Nežádoucí účinky v poregistračním sledování byly odvozeny z


hlášení týkajících se ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem. Nežádoucí účinky
pozorované v klinických studiích ezetimibu (v monoterapii nebo při společném podávání se statinem)
anebo nežádoucí účinky, které byly hlášeny po uvedení ezetimibu na trh, samostatně nebo společně se
statinem, jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle MedDRA tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu.

Četnosti výskytu jsou definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo přecitlivělost; včetně vyrážky; kopřivky;
anafylaxe a angioedému
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy
Není známo deprese
Poruchy nervového systému
Časté bolest hlavy
Méně časté parestezie
Není známo závrať
Cévní poruchy
Méně časté návaly horka; hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté kašel
Není známo dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Časté bolest břicha; průjem; flatulence
Méně časté dyspepsie; gastroezofageální refluxní nemoc;
nauzea; sucho v ústech; gastritida
Není známo pankreatitida; zácpa
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté pruritus; vyrážka; kopřivka
Není známo erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie
Méně časté artralgie; svalové spasmy; bolest krku; bolest zad;
svalová slabost; bolest končetin
Není známo myopatie/rabdomyolýza (viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace


Časté únava
Méně časté bolest na hrudi; bolest; astenie; periferní edém
Vyšetření
Časté zvýšení ALT a/nebo AST
Méně časté zvýšení krevní CPK; zvýšení gamma-
glutamyltransferázy; abnormální hodnoty testu
jaterních funkcí

Ezetimib podávaný současně s fenofibrátem
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali ezetimib
samostatně prvních 12 týdnů) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla navržena ke srovnání
léčebných skupin z hlediska nežádoucích účinků se vzácným výskytem. Incidence výskytu (95% CI)
klinicky významných zvýšení (> 3x ULN, vyskytující se po sobě) sérových transamináz dosáhl po
korekci na expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9-8,8) a při podávání ezetimibu spolu
s fenofibrátem 2,7 % (1,2-5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii
fenofibrátem 0,6 % (0,0-3,1) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6-4,0) (viz bod
4.4 a 4.5).

Pediatrická populace (6 až 17 let věku)
Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií (n = 138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN,
několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % pacientů léčených ezetimibem (1 pacient) ve srovnání s 0 %
ve skupině s placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥ 10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolémií (n=248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací ezetimib/
simvastatin pozorována zvýšení ALT a/nebo AST (≥3 násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání
se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (≥násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.

Tato klinická hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze


Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin
10/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg
simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu
nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 %
pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,% a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová
slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a
zároveň < 10násobek ULN ve 2 následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů s
ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s
prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního
poškození. Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) byla 2,5 % u
ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (viz bod 4.4) Nežádoucí účinky související se
žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 % pacientů
léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %.
Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 %
pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než 000 pacientů léčených fixní dávkou 10 mg ezetimibu se simvastatinem 20 mg denně (n = 4 650) nebo
placebem (n = 4 620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily
srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby
kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Počty ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly
srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8 % u pacientů užívajících
placebo). Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů léčených ezetimibem se
simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (> 3 × ULN) se
vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6 % pacientů
léčených placebem (viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence
předem specifikovaných nežádoucích účinků včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu se simvastatinem,
9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či
pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích byla incidence klinicky významných zvýšení sérových
transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN, opakovaně) podobná u monoterapie ezetimibu (0,5 %) i
placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených
ezetimibem spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla
obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a vrátila se po vysazení terapie nebo při
pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK > 10x ULN hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu vs. 1 z 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů
při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného
statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve
srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz
bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:



Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek