Everolimus vipharm Bezpečnost (v těhotenství)

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a
králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic
(degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení
počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk u opic,
vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat, a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic), a oči (zákal
přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace
ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší
(exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou
myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu
kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách
systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se
vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a
vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg,
a která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně, perorální dávky
everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4 % AUC0-24h u pacientů léčených denní
dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

26


Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetotoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo mortalitou plodů a
poklesem jejich tělesné hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly
zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cílové parametry sledování genotoxicity, neprokázaly
klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách
nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku
očekávané klinické expozice.