Etraga Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analoga pyrimidinu; ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že antineoplastické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů
zahrnujících cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci DNA.
Cytotoxický účinek azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice DNA, RNA
a proteinové syntézy, inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k poškození DNA.
Neproliferující buňky jsou na azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace azacitidinu do DNA má za
následek deaktivaci DNA metyltransferáz, což vede k hypometylaci DNA. Hypometylace DNA
aberantně metylovaných genů zapojených do regulace normálního buněčného cyklu, diferenciace a
dráhy buněčné smrti mohou mít za následek opětovnou exprimaci genů a obnovení funkcí
potlačujících tvorbu nádorů u nádorových buněk. Relativní význam hypometylace DNA oproti
cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické výsledky nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělá populace (MDS, CMML a AML [20–30 % blastů v kostní dřeni])
Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené, randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami (AZA PH GL 2003 CL
001) u dospělých pacientů s myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně
a vysokého rizika podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS), refrakterní
anémií s nadbytkem blastů (refractory anaemia with excess blasts, RAEB), refrakterní anémií
s nadbytkem blastů v transformaci (refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB- T)
a modifikovanou chronickou myelomonocytární leukemií (mCMML) podle francouzsko-americko-
britského klasifikačního systému (FAB). Pacienti s RAEB-T (21–30 % blastů) jsou nyní podle
aktuálního klasifikačního systému WHO považováni za pacienty s akutní myeloidní leukemií (AML).
Léčba azacitidinem spolu s nejlepší podpůrnou léčbou (best supportive care, BSC) (n = 179) byla
porovnávána s konvenčními režimy léčby (conventional care regimens, CCR). CCR se skládaly ze
samostatné BSC (n = 105), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 49) nebo
standardní indukční chemoterapie spolu s BSC (n = 25). Před randomizací byli pacienti svými lékaři
předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny
měsíce
měsíce
s azacitidinem, obdrželi tuto předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl
požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2.
Pacienti se sekundárním MDS byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem ve studii byla
celková doba přežití. Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2 denně po dobu 7 dnů, po
kterých následovalo období bez podávání přípravku 21 dnů (28denní léčebný cyklus), s mediánem cyklů (rozmezí = 1–39) a průměrem 10,2 cyklu. Medián věku populace všech randomizovaných
pacientů (intent to treat, ITT) byl 69 let (rozmezí 38 až 88 let).

V ITT analýze 358 pacientů (179 léčených azacitidinem a 179 CCR) byla léčba azacitidinem spojena
s mediánem doby přežití 24,46 měsíců oproti 15,02 měsíců u pacientů léčených CCR, rozdíl byl
9,4 měsíců, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika pro léčebný efekt byl
0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Výskyt dvouletého přežití byl 50,8 % u pacientů léčených azacitidinem
oproti 26,2 % u pacientů léčených CCR (p < 0,0001).

Log-rank p = 0,HR 0,58 [95 % CI: 0,43–0,77]
Úmrtí: AZA = 82, CCR =



















Legenda: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti; HR = poměr
rizik

Přínosy léčby azacitidinem k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR (samotná
BSC, léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční chemoterapie spolu
s BSC) v kontrolním ramenu.

Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky mediánu
celkové doby přežití ve všech skupinách (s příznivou, intermediální, nepříznivou cytogenetikou,
včetně monozomie 7).

V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách (< 65 let, ≥ 65 let a ≥ 75 let) pozorováno
zvýšení mediánu celkové doby přežití.

Léčba azacitidinem byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,0 měsíců
oproti 7,6 měsíce u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou log-rank p-
hodnotou 0,0025.

Léčba azacitidinem byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících příznaků.
Léčba azacitidinem vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Z pacientů ve skupině
Výskyt přežití

Doba (měsíce) od randomizace
Počet s rizikem
léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se 45 % z těchto
pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání s 11,4 % pacientů v kombinovaných
skupinách CCR (statisticky významný (p < 0,0001) rozdíl 33,6 % (95% CI: 22,4; 44,6). U pacientů
zpočátku závislých na transfuzi erytrocytů, kteří se stali nezávislými, byl medián doby trvání
nezávislosti na transfuzi ve skupině s azacitidinem 13 měsíců.

Odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím nebo nezávislou hodnotící komisí (Independent
Review Committee, IRC). Celková odpověď (kompletní remise [CR] + částečná remise [PR])
stanovená zkoušejícím byla 29 % ve skupině s azacitidinem a 12 % v kombinované skupině CCR
(p = 0,0001). Celková odpověď (CR + PR) ve studii AZA PH GL 2003 CL 001, stanovená IRC, byla
% (12/179) ve skupině s azacitidinem a 1 % (2/179) v kombinované skupině CCR (p = 0,0113).
Rozdíly v hodnocení odpovědi mezi IRC a zkoušejícím jsou následkem kritérii mezinárodní pracovní
skupiny (International Working Group, IWG), které požadují zlepšení počtu buněk v periferní krvi
a udržení tohoto zlepšení po dobu alespoň 56 dnů. Přínos k době přežití byl prokázán i u pacientů,
u kterých nebyla docílena kompletní/částečná odpověď na léčbu azacitidinem. Zlepšení
hematologických hodnot (větší nebo menší) bylo dosaženo podle hodnocení IRC u 49 % pacientů
léčených azacitidinem v porovnání s 29 % pacientů v kombinované skupině CCR (p < 0,0001).

U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procentuální
zastoupení pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné ve skupině s azacitidinem
a v kombinované skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně (p = 0,0015)
vyšší ve skupině s azacitidinem (34 %) v porovnání s kombinovanou skupinou CCR (10 %).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Níže uvedené výsledky představují populaci všech pacientů se záměrem léčit (ITT) ve studii AZA-
AML-001 (schválená indikace viz bod 4.1).

Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a více, u kterých byla
diagnostikována AML de novo nebo sekundární AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace
WHO, kteří nebyli vhodní k HSCT. Azacitidin spolu s BSC (n = 241) byly srovnávány s CCR. CCR
se skládaly ze samostatné BSC (n = 45), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 158)
nebo standardní intenzivní chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s BSC (n = 44). Před
randomizací byli pacienti svými lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli
pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, dostávali předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií
pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0-2 a střední nebo
nízké riziko cytogenetických abnormalit. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla
celková doba přežití.

Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo
období 21 dnů bez podávání přípravku (28denní léčebný cyklus), s mediánem 6 cyklů (rozmezí: 1 až
28), u pacientů se samostatnou BSC byl medián 3 cykly (rozmezí: 1 až 20), u pacientů s cytarabinem
v nízkých dávkách byl medián 4 cykly (rozmezí: 1 až 25) a u pacientů podstupujících standardní
intenzivní chemoterapii byl medián 2 cykly (rozmezí: 1 až 3, indukční cyklus spolu s 1 nebo
konsolidačními cykly).

Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s azacitidinem a u skupiny s CCR srovnatelné.
Medián věku subjektů byl 75,0 let (rozmezí: 64 až 91 let), 75,2 % byli běloši a 59,0 % byli muži. Na
počátku studie bylo 60,7 % klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4 % jako AML se
změnami spojenými s myelodysplazií, 4,1 % jako myeloidní novotvary spojené s terapií a 2,9 % jako
AML s rekurentními genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO.

V ITT analýze 488 pacientů (241 léčených azacitidinem a 247 CCR) byla léčba azacitidinem spojena
s mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsícům u pacientů léčených CCR, rozdíl byl
3,8 měsíce, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 (dvoustrannou). Poměr rizik pro léčebný
efekt byl 0,85 (95% CI = 0,69; 1,03). Výskyt jednoletého přežití byl 46,5 % u pacientů léčených
azacitidinem oproti 34,3 % u pacientů léčených CCR.





Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické faktory
definovaný jako HR azacitidinu oproti CCR 0,80 (95% CI= 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin
léčených azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených
azacitidinem delší ve srovnání se zvolenou léčbou CCR - BSC samostatně, nízkou dávkou cytarabinu
spolu s BSC a bylo podobné ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu s BSC.

Ve všech předem specifikovaných podskupinách [věk (< 75 let a ≥ 75 let), pohlaví, rasa, výkonnostní
stav ECOG (0 nebo 1 a 2), cytogenetické riziko na počátku studie (střední a nízké), geografický
region, klasifikace AML podle WHO (včetně AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií), počet
leukocytů na počátku studie (≤ 5 x 109/l a > 5 x 109/l), počet blastů v kostní dřeni na počátku studie
(≤ 50 % a > 50 %) a MDS v anamnéze] byla zjištěna tendence k přínosu k celkovému přežití ve
prospěch azacitidinu. V několika předem specifikovaných podskupinách dosáhl poměr rizika celkové
doby přežití statistické významnosti, včetně pacientů s nízkým cytogenetickým rizikem, pacientů
s AML se změnami spojenými s myelodysplazií, pacientů ve věku < 75 let, pacientek a pacientů bílé
rasy.

Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím a IRC s podobnými
výsledky. Výskyt celkové odpovědi (kompletní remise [CR] + kompletní remise s nekompletní
úpravou počtu krevního obrazu [CRi]) stanovená IRC byla 27,8 % ve skupině s azacitidinem a 25,1 %
v kombinované skupině CCR (p = 0,5384). U pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, byl medián doby
remise 10,4 měsíce (95% CI = 7,2; 15,2) u subjektů s azacitidinem a 12,3 měsíce (95% CI = 9,0; 17,0)
u subjektů s CCR. Přínos k přežití byl také prokázán u pacientů, kteří nedosáhli úplné odpovědi,
u azacitidinu ve srovnání s CCR.

Léčba azacitidinem vedla ke zlepšení krevního obrazu v periferní krvi a ke snížení potřeby transfuzí
erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu transfuzi nebo více transfuzí erytrocytů, resp.
trombocytů v průběhu 56 dnů (8 týdnů) před randomizací nebo v průběhu randomizace, byl na
počátku studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud
subjekt nepodstoupil žádnou transfuzi erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu kterýchkoli z 56 po sobě
následujících dnů období hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na infuzi
erytrocytů nebo trombocytů.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů,
se 38,5 % (95% CI = 31,1; 46,2) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi
erytrocytů, v porovnání s 27,6 % (95% CI = 20,9; 35,1) pacientů v kombinovaných skupinách CCR.
U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v průběhu léčby
nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině s azacitidinem
13,9 měsíce a nebyl dosažen ve skupině CCR.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi
trombocytů, se 40,6 % (95% CI = 30,9; 50,8) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na
transfuzi trombocytů, v porovnání s 29,3 % (95% CI = 19,7; 40,4) pacientů v kombinovaných
skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se
v průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve skupině
s azacitidinem 10,8 měsíce a ve skupině CCR 19,2 měsíce.

Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím (Health-Related Quality of Life, HRQoL) za
pomoci dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických
onemocnění (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life
Questionnaire, EORTC QLQ-C30). Údaje HRQoL bylo možné analyzovat na podskupině celé
populace studie. Přestože je analýza omezená, dostupné údaje naznačují, že pacienti v průběhu léčby
azacitidinem nepozorují významné zhoršení kvality života.

Pediatrická populace
Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení
farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti azacitidinu před HSCT u pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním cílem klinické studie bylo
vyhodnotit účinek azacitidinu na výskyt odpovědi v cyklu 3, dni 28.

Pacienti (MDS, n = 10; JMML, n = 18; 3 měsíce až 15 let; 71 % chlapců) byli léčeni intravenózně
podávaným azacitidinem 75 mg/m2, denně ve dnech 1 až 7 a 28denním cyklu po minimálně 3 cykly
a maximálně 6 cyklů.

Registrace do studijní skupiny s MDS byla ukončena po 10 pacientech s MDS z důvodu nedostatečné
účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi.

Do studijní skupiny s JMML bylo zařazeno 18 pacientů (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatické
mutace a 1 klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]). Šestnáct pacientů dokončilo 3 cykly
terapie a 5 z nich dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů s JMML byla zaznamenána klinická
odpověď v cyklu 3, ve dni 28, z těchto 11 subjektů, byla u 9 (50 %) subjektů potvrzena klinická
odpověď (3 subjekty s cCR a 6 subjektů s cPR). Mezi kohortou pacientů s JMML léčených
azacitidinem mělo 7 pacientů (43,8 %) trvalou odpověď trombocytů (počet ≥ 100 x 109/l) a 7 (43,8 %)
pacientů potřebovalo transfuzi při HSCT. Celkem 17 z 18 pacientů postoupilo k HSCT.

Vzhledem k designu studie (malý počet pacientů a různé matoucí faktory) nelze na základě této
klinické studie vyvodit, zda azacitidin před HSCT zlepšuje výsledek přežití u pacientů s JMML.

Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení bezpečnosti,
farmakodynamiky a účinnosti azacitidinu ve srovnání s režimem bez protinádorové léčby u dětí
a mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1.

Sedm pacientů (medián věku 6,7 roku [rozmezí 2 až 12 let]; 71,4 % chlapců) bylo léčeno intravenózně
podaným azacitidinem 100 mg/m2, denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po maximálně 3 cykly.

Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální reziduální onemocnění (MRD), přičemž 4 pacienti
dosáhli buď molekulární stabilizace (n = 3) nebo molekulárního zlepšení (n = 1) a 1 pacient měl
klinický relaps. Šest ze 7 pacientů (90 % [95% interval spolehlivosti = 0,4; 1,0]) léčených
azacitidinem podstoupilo HSCT.

Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost azacitidinu u pediatrické AML stanovit.

Informace o bezpečnosti viz bod 4.8.