Estrahexal 25 Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Při použití transdermálního terapeutického systému je zaručen plynulý kontrolovaný přívod malých
dávek estradiolu, přičemž se estrogenem nezaplavují střeva ani játra. Nebylo zjištěno ovlivnění
jaterních proteinů jako např. angiotensinogenu, koagulačních faktorů (fibrinogenu), degradačních
produktů fibrinogenu, antitrombinu III ani globulinů vážících pohlavní hormony, tyroxin nebo
kortisol. Také metabolická přeměna estradiolu na estron anebo konjugované sloučeniny zůstává ve
fyziologických mezích. Tak se poměr koncentrací estradiolu ke koncentracím estronu z hodnot 0,- 0,5 zvýší na přibližně 1, tj. dosáhne hodnot zjištěných u žen s normální funkcí ovarií před
menopauzou.
Oproti situaci po transdermálním podání se perorálně podané estrogeny již v průběhu první pasáže
játry přemění z největší části na estron a jeho konjugované produkty, takže poměr koncentrací
estradiol:estron poklesne hluboko pod jednu a aktuální koncentrace estronu se nefyziologicky
zvýší.
Po aplikaci náplasti transdermálního přípravku ESTRAHEXAL se denně do kůže uvolní průměrně
25 mikrogramů estradiolu. Dík speciálnímu způsobu parenterální aplikace stačí tato minimální
množství aktivní látky k tomu, aby dosáhla již po 4 až 6 hodinách fyziologické koncentrace
estradiolu v séru.
Po opakované aplikaci je dosaženo maximální koncentrace průměrně 25 pikog/ml. Průměrná
koncentrace estradiolu v plazmě je 16 pikog/ml a je překračována v průměru po dobu 44 hodin v
96hodinovém cyklu.
Koncentrace estradiolu tak dosahují hodnot, srovnatelných s hodnotami v časném až středním
období folikulární fáze u žen reprodukčního věku.
Při pravidelné výměně transdermálních systémů se koncentrace estradiolu v séru udržují na
vyrovnané výši, přestože poločas účinné látky je přibližně 1 hodina; to znamená, že se hodnoty
udržují v rozsahu uvedeném výše. Po odstranění transdermálního systému se koncentrace estradiolu
sníží na původní bazální hodnoty již v průběhu 24 hodin.
Tabulka 2 udává hodnoty získané v klinické studii r. 1994 u 18 pacientek po menopauze. Ženy
měly po 3 dny přiložen první terapeutický systém; ten byl vyměněn za druhý a nyní byly hladiny
estradiolu v krvi sledovány po dobu 96 hodin, tj. po dosažení rovnovážného stavu.
_______________________________________________________________________________
Tab. 2. Farmakokinetické parametry v průběhu 96 h po aplikaci přípravku ESTRAHEXAL,
podaného za 96 h po aplikaci první dávky.
_______________________________________________________________________________
Cmaxx [pikog/ml] 24,5 ± (max. koncentrace v plasmě)
tmax [h] 31,26 ± 26, (čas dosažení tmax)
AUC0-tx [pikog/ml*h] 1546 ± (plocha pod křivkou
koncentrace-čas)
PTFx 1,01 ± 0,(fluktuace vrchol-důl koncentrací)
______________________________________________________________
Jsou uvedeny průměry ± směrodatné odchylky.
x hodnoty jsou upraveny; ukazují pouze zvýšení nad základní výchozí koncentraci estradiolu.
______________________________________________________________
Estradiol se metabolizuje ve střevě a zejména v játrech, plazmatická clearance dosahuje hodnot až 900 litrů/den/m2. Hlavní metabolity jsou estron, estriol a jejich konjugáty s kyselinou sírovou a
glukuronovou. Metabolity jsou mnohem méně účinné než výchozí estradiol.
Metabolity estrogenu mají enterohepatální cirkulaci. Vylučují se převážně močí ve formě
glukuronidu a síranu. V průběhu terapie je exkrece metabolitů pravidelně zvýšena (dosahuje hodnot
až 2,0 - 2,5 mikrogramu metabolitu na 1 g vyloučeného kreatininu). Do 2 až 3 dnů po odstranění
transdermální náplasti hodnoty vylučovaných metabolitů poklesnou až na výchozí hodnotu 0,mikrog na 1 g vyloučeného kreatininu.