Erlotinib vipharm Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po 4 hodinách od
užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní biologické dostupnosti 59 %.
Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.

Distribuce
Erlotinib + gemcitabin (n =
261)Medián celkového přežití =
6,4 měsíce
Erlotinib (n = 200)
Medián celkového přežití =
5,93 měsíce

Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských nádorových tkání. Ve
studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic [NSCLC] a jeden pacient s
nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg erlotinibu jednou denně, byla ve vzorcích
nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena koncentrace erlotinibu v průměru 1185 ng/g
tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % (rozmezí 5-161 %) maximální koncentrace v plazmě
pozorované ve stabilním stavu. Primární aktivní metabolity se v nádoru vyskytovaly v průměrných
koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá celkovému průměru 113 % (rozmezí 88-130 %) maximální
koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 95 %.
Erlotinib se váže na sérový albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG).

Biotransformace
Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, zejména CYP3A4 a v menší
míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, CYP1A1 v plicích a 1B1 v nádorové
tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu. Byly identifikovány tři hlavní metabolické
dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou řetězců následovaná oxidací na karboxylové
kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3)
aromatická hydroxylace na fenylu a acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na
modelech nádorů in vivo bylo prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-
demetylací na postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě
v koncentraci odpovídající <10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib.

Eliminace
Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (>90 %), přičemž v ledvinách se z perorálně podané
dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % perorálně podané dávky je vyloučeno
ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly prováděny u 591 pacientů léčených
erlotinibem, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 4,47 l/hod a medián poločasu eliminace 36,2 hodiny.
Proto je možno očekávat dosažení stabilní plazmatické koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.

Farmakokinetika ve vybraných populacích
Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický významný vztah mezi
předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a etnickou příslušností pacienta.
Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková koncentrace bilirubinu v séru
pacienta, AAG (alfa-1-kyselý glykoprotein) a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace celkového
bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu. Klinický význam
těchto rozdílů není jasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu. Tato skutečnost byla potvrzena ve
farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky cigaret, kterým byla perorálně podána
jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického průměru Cmax byla 1056 ng/ml u nekuřáků a
689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 % hodnoty nalezené u nekuřáků (95% interval
spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický průměr AUC0-inf byl 18726 ng•h/ml u nekuřáků a ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 % hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p <
0,0001). Geometrický průměr C24h byl 288 ng/ml u nekuřáků a 34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty
u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 4,82 až 30,2, p = 0,0001). V pivotní studii fáze III u NSCLC byla
minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném stavu, které bylo dosaženo u stávajících kuřáků,
0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně 2x méně než u bývalých kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili
(1,28 μg/ml, n=108). Tento účinek byl doprovázen 24% zvýšením zdánlivé plazmatické clearance erlotinibu.
Ve studii fáze I s eskalací dávky u pacientů s NSCLC, kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly
farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu, pokud byla dávka
erlotinibu zvýšena ze 150 mg na maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická koncentrace
v ustáleném stavu dosáhla u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n=17). Viz body 4.2, 4.4., 4.5 a
5.1.

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením v době
léčby erlotinibem, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku.

Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice erlotinibu
zvyšuje přibližně o 11 %.


Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u 204 pacientů
s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza ukázala, že proměnné
ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem pankreatu byly velmi podobné
proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. Nebyly identifikovány žádné nové
účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu nemělo na plazmatickou clearance erlotinibu
žádný vliv.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Starší pacienti
U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Porucha funkce jater
Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U pacientů se solidními nádory a středně těžkou poruchou
funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický průměr AUC0-t erlotinibu 27 000 ng•h/ml a Cmax
805 ng/ml ve srovnání s 29 300 ng•h/ml a 1 090 ng/ml u pacientů s adekvátní funkcí jater, včetně nemocných
s primárním jaterním nádorem nebo jaterními metastázami. Ačkoli hodnota Cmax byla u pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater statisticky významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný.
Nejsou k dispozici údaje týkající se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu.
Farmakokinetické populační analýzy prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v
séru a nižší rychlostí clearance erlotinibu.

Porucha funkce ledvin
Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do moči se vyloučí méně než 9 %
jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl pozorován žádný statisticky
významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale nejsou dostupné údaje pro pacienty s
clearance kreatininu menší než 15 ml/min.