Erlotinib vipharm Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EB02.

Mechanismus účinku
Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský
epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1). Erlotinib silně inhibuje intracelulární
fosforylaci EGFR. EGFR je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V neklinických
modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich smrt.

Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci antiapoptotických a proliferačních signálních cest.
Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace EGFR je
dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR. Vzhledem k
blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk prostřednictvím
vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto aktivačních mutací EGFR je
pozorována regrese nádoru.

Klinická účinnost

Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivačními mutacemi
EGFR (erlotinib podáván v monoterapii)


Účinnost erlotinibu v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR byla prokázána v
randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla provedena u pacientů
kavkazské (bílé) rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIIB a IV), kteří dosud
nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro pokročilé onemocnění a u
kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece v exonu 19 nebo mutace v exonu
21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě erlotinibem v dávce 150 mg denně nebo k léčbě cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou.

Primární cílový parametr účinnosti byla zkoušejícími stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky
účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená zkoušejícími v klinické studii
ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012)
Tabulka 3: Výsledky účinnosti erlotinibu versus chemoterapie v klinické studii ML20650 (EURTAC)

Erlotinib Chemoterapi
e
Poměr
rizik
(95% CI)
Hodnota
p
Předem
plánovaná
průběžná
analýza
(35 % dat
nutných pro
analýzu
OS)
(n=153)

Ukončení sběru údajů: duben
n=77 n=76
Primární cílový parametr:
Doba přežití bez progrese
(PFS, medián v
měsících)*
Hodnoceno zkoušejícími
**

Nezávislé hodnocení **




9,
10,



5,
5,


0,[0,27-0,64]
0,[0,27-0,78]



p<0,
p=0,Četnost objektivní
odpovědi (CR/PR)
54,5% 10,5% p<0,Celkové přežití (OS)
(měsíce)
22,9 18,8 0,[0,47-1,37]
p=0,Explorativní n=86 n=87
Erlotinib: n = medián doby přežití bez progrese 10,4 měsíců


analýza
(40 % dat
nutných pro
analýzu
celkového
přežití)
(n=173)

Ukončení sběru údajů: červen
2011
PFS
(medián v měsících),
Hodnoceno zkoušejícími
9,7 5,2 0,[0,27-0,54]
p<0,Četnost objektivní
odpovědi
(CR/PR)
58,1% 14,9% p<0,OS (měsíce) 19,3 19,5 1,[0,65-1,68]
p=0,Aktualizovaná
analýza
(62 % dat
nutných pro
analýzu
celkového
přežití)
(n=173)

Ukončení sběru údajů: duben
2012
n=86 n=87
PFS (medián v měsících)

10,4 5,1 0,[0,23-0,49]
p<0,OS*** (měsíce)

22,9 20,8 0,[0,64-1,36]
p=0,CR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď
* Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí.
** Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese zkoušejícími a při nezávislém hodnocení byla
70%
*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo
následnou léčbu inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli následnou
léčbu erlotinibem.

Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (erlotinib podáván v monoterapii)

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s
nemalobuněčným karcinomem plic byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, který neprogredoval po 4 cyklech chemoterapie s
platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě erlotinibem v dávce 150 mg nebo k
podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci. Primární cílový parametr studie zahrnoval
přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní demografické charakteristiky a charakteristiky
onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se
stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou.

V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití bez
progrese (poměr rizik = 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového přežití
(poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované explorativní analýze
pozorován u pacientů s aktivačnímtypem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán významný přínos v
cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10; 95% interval spolehlivosti 0,04-0,25;
p_0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval spolehlivosti; 0,34–2,02). Šedesát
sedm % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivační mutací EGFR, bylo ve druhé nebo další linii
léčeno inhibitory EGRF-TKI.

Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly prokázány
EGFR-aktivační mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých nedošlo k progresi
onemocnění po 4 cyklech chemoterapie založené na platině.


Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu v 1. linii
ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr účinnosti studie
nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených erlotinibem v udržovací léčbě nepotvrdilo superioritu ve
srovnání s erlotinibem podaným ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR aktivačních mutací (poměr rizik=
1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo
přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán rozdíl mezi léčbou erlotinibem a placebem v
udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval spolehlivosti 0,80-1,11; p=0,48).

Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno erlotinib používat u pacientů bez EGFR-
aktivačních mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii.

Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (erlotinib podáván v
monoterapii)

Účinnost a bezpečnost erlotinibu jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu chemoterapie.
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván erlotinib v dávce 150 mg
jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové parametry studie zahrnovaly: celkovou dobu
přežití, dobu bez známek progrese onemocnění (PFS), výskyt odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do
zhoršení příznaků spojených s nádorem plic (kašel, dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním cílovým
parametrem studie byla doba přežití.

Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě třetiny
pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí stav stupně 2 dle ECOG a 9 % mělo
výchozí stav stupně 3. Ve skupinách léčených erlotinibem a placebem bylo 93 % resp. 92 % všech pacientů
v předchozím režimu léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů prodělalo předchozí terapii taxanem.

Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené erlotinibem ve vztahu ke skupině, jíž bylo podáváno
placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální zastoupení pacientů s
dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené erlotinibem resp. 21,5 % ve skupině, jíž bylo
podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené erlotinibem byl 6,7 měsíce (95% interval
spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) ve srovnání se 4,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve
skupině, jíž bylo podáváno placebo.

U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek erlotinibu na
celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí stav výkonnosti stupně 2-3 (dle ECOG) (HR =
0,77, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9), u mužů
(HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,1), u
pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo starších pacientů (HR = 0,79,
95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u pacientů s jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95%
interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo více než jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95%
interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u populace kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,1,0) nebo asijského typu (HR = 0,61, 95% interval spolehlivosti: 0,4-1,0), u pacientů s adenokarcinomem
(HR = 0,71, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval
spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval
spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stadiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval
spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stadiu nižším než stadium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti:
0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití HR = 0,42,
95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již kouřit přestali (HR =
0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71-1,05).
Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval spolehlivosti:
0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti: 0,63-1,36) u pacientů
s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy pharmDx ke stanovení EGFR,
přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně než 10 % nádorových buněk). U
zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa, byla hodnota poměru rizik 0,77 (95%
interval spolehlivosti: 0,61-0,98).


Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené erlotinibem byl 9,7 týdne (95%
interval spolehlivosti: 8,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo podáváno placebo (95%
interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne).

Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené erlotinibem 8,9 % (95% interval
spolehlivosti: 6,4 až 12,0). Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná odpověď 6,2 %), pacientů bylo hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).
Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších.
Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo
stabilizace choroby, byl ve skupině léčené erlotinibem 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s placebem
(p=0,004).

Přínos léčby erlotinibem pro dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž nebylo dosaženo
objektivní odpovědi nádoru (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr rizik úmrtí 0,82 (95%
interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí byla stabilní fáze choroby
nebo progrese onemocnění.

Podávání erlotinibu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do zhoršení kašle,
dyspnoe a bolesti oproti placebu.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III (MO22162, CURRENTS) porovnávající dvě dávky
erlotinibu (300 mg a 150 mg) u stávajících kuřáků (střední doba kouření 38 balíčkoroků) s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím NSCLC ve druhé linii léčby po selhání chemoterapie nebyl prokázán žádný
přínos dávky 300 mg erlotinibu z hlediska PFS ve srovnání s doporučenou dávkou (7,00 resp. 6,86 týdne).

Sekundární cílové parametry účinnosti byly v souladu s primárním cílovým parametrem a u pacientů
léčených erlotinibem v dávce 300 mg a 150 mg denně (HR 1,03, 95% CI 0,80 až 1,32) nebyl zjištěn žádný
rozdíl z hlediska OS. Údaje o bezpečnosti byly srovnatelné mezi dávkami 300 mg a 150 mg; avšak u
pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo k číselnému zvýšení výskytu vyrážky, intersticiálního
plicního onemocnění a průjmu. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy pro
vyšší dávku erlotinibu 300 mg ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků.

Pacienti v této studii nebyli vybíráni podle stavu mutací EGFR. Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.2.

Karcinom pankreatu (ve studii PA.3 byl erlotinib podáván současně s gemcitabinem):

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v kombinaci s gemcitabinem jako léčba první linie byla stanovena v
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s lokálně pokročilým,
neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem pankreatu. Pacienti byli randomizováni k podávání
erlotinibu nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným intravenózním podáváním gemcitabinu (mg/m2, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a následující cykly – ve
dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené dávkování a harmonogram pro karcinom pankreatu viz
SmPC pro gemcitabin]). Erlotinib nebo placebo byly podávány perorálně jednou denně, dokud nedošlo k
progresi onemocnění nebo k nepřijatelným projevům toxicity. Primárním cílovým parametrem studie byla
celková doba přežití.

Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg erlotinibu a gemcitabin nebo placebo a gemcitabin,
vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění, s výjimkou mírně vyššího
zastoupení žen ve skupině léčené erlotinibem a gemcitabinem oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo a
gemcitabin:

Vstupní charakteristiky Erlotinib Placebo
Ženy 51% 44%
Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 0 31% 32%
Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 1 51% 51%

Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 2 17% 17%
Metastazující onemocnění 77% 76%

Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů
získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s
metastazujícím onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy podskupin).


Proměnná
Erlotinib
(měsíce)
Placebo
(měsíce)
Rozdíl
(měsíce)

Interval
spolehlivosti
rozdílu

HR
Interval
spolehlivosti
rozdílu HR

hodnota
p
Celková populace
Medián doby
celkového
přežití
6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64 0,82 0,69-0,98 0,Průměrná doba
celkového přežití
8,8 7,6 1,16 -0,05-2,Populace s metastazujícím onemocněním
Medián doby
celkového
přežití
5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,Průměrná doba
celkového přežití
8,1 6,7 1,43 0,17-2,Populace s lokálně pokročilým onemocněním
Medián doby
celkového
přežití
8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,Průměrná doba
celkového přežití
10,7 10,5 0,19 -2,43-2,



































Retrospektivní analýza ukazuje, že pacientům s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie
(nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba erlotinibem více
prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity bolesti.

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podáván erlotinib a u kterých se objevila vyrážka,
měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (medián celkového přežití 7,měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo k výskytu vyrážky během prvých dnů léčby erlotinibem, střední doba do výskytu vyrážky byla 10 dní.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
erlotinibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom plic a karcinom
pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).