Equoral Pro děti, pediatrická populace

Klinických studií se účastnily děti starší 1 roku. V několika studiích vyžadovala léčba dětí vyšší dávky
na kg tělesné hmotnosti, než se používají u dospělých. Toto množství bylo přesto dobře tolerováno.

Použití přípravku Equoral u dětí pro netransplantační indikace jiné, než je nefrotický syndrom, se
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Starší pacienti (65 let a více)
U starších pacientů jsou s léčbou přípravkem Equoral omezené zkušenosti.

V klinických studiích u revmatoidní artritidy s perorálním cyklosporinem byla u pacientů ve věku let a starších větší pravděpodobnost, že se během léčby objeví systolická hypertenze, a po 3 až měsících léčby bylo častěji pozorováno zvýšení sérového kreatininu o ≥ 50 % proti výchozí hodnotě.

Dávka pro starší pacienty má být stanovena opatrně, obvyklá počáteční dávka má být na spodní
hranici dávkového rozmezí, vzhledem k vyššímu výskytu snížení jaterních, renálních nebo srdečních
funkcí, souběžných onemocnění nebo podávání jiných léků a zvýšené náchylnosti k infekcím.

Způsob podání
Perorální podání
Tobolky musí být užívány vcelku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s přípravky obsahujícími Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) (viz bod 4.5).

Kombinace s látkami, jež jsou substráty efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků
nebo transportních proteinů organických aniontů (OATP) a u kterých zvýšené plazmatické
koncentrace mohou způsobit závažné a/nebo život ohrožující stavy, jako je bosentan, dabigatran-
etexilát a aliskiren (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lékařský dohled
Equoral mohou předepisovat pouze lékaři se zkušeností s imunosupresivní léčbou, kteří mohou
náležitě sledovat pacienta, včetně pravidelného celkového fyzikálního vyšetření, měření krevního
tlaku a kontroly laboratorních bezpečnostních parametrů. Pacient po transplantaci mají být léčeni
v zařízeních s náležitým laboratorním vybavením a dalším pomocným zdravotnickým vybavením.
Lékař odpovědný za udržovací léčbu musí dostat úplné informace potřebné pro sledování nemocného.

Lymfomy a jiné malignity
Podobně jako jiná imunosupresiva zvyšuje cyklosporin riziko vzniku lymfomů a jiných malignit
postihujících zejména kůži. Zdá se, že zvýšené riziko souvisí spíše s mírou a délkou imunosuprese než
s určitým použitým přípravkem.

Z tohoto důvodu je nutné opatrně používat léčebný režim s kombinací více imunosupresiv (včetně
cyklosporinu), protože může vést ke vzniku lymfoproliferativních onemocnění nebo nádorových
onemocnění solidních orgánů, z nichž některé, jak bylo zaznamenáno, skončily fatálně.

S ohledem na potenciální riziko malignit kůže by pacienti léčení přípravkem Equoral, zejména léčení
pro psoriázu nebo atopickou dermatitidu, mají upozorněni, že se nemají vystavovat přímému
slunečnímu záření, a nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Infekce
Podobně jako u jiných imunosupresiv predisponuje léčba cyklosporinem pacienty k rozvoji různých
bakteriálních, mykotických, parazitárních a virových infekcí, často oportunními patogeny.

U pacientů užívajících cyklosporin byla zjištěna aktivace latentních polyomavirových infekcí, které
mohou vést k polyomavirové nefropatii (PVAN), zejména BK virus nefropatii (BKVN) nebo JC
virové progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Tyto stavy jsou často spojené s vysokou
celkovou imunosupresivní zátěží a mají být brány v potaz při diferenciální diagnostice
imunosuprimovaných pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo neurologickými příznaky. Byly
hlášeny vážné a/nebo fatální následky. Proto musí být, zejména u pacientů dlouhodobě užívajících
kombinovanou imunosupresivní léčbu, učiněna efektivní preventivní a léčebná opatření.

Renální toxicita
Jako častá a potenciálně závažná komplikace se může během léčby přípravkem Equoral vyskytnout
zvýšení sérového kreatininu a močoviny. Tyto funkční změny jsou závislé na dávce a jsou zpočátku
reverzibilní, obvykle reagují na snížení dávky. Během dlouhodobé léčby mohou u některých
nemocných nastat strukturální změny ledvin (např. intersticiální fibróza), které musí být u nemocných
po transplantaci ledvin odlišeny od změn vzniklých v důsledku chronických rejekcí. Je proto nutné v
této souvislosti pravidelně kontrolovat renální funkce v souladu s místními předpisy (viz body 4.2 a
4.8).

Hepatotoxicita
Equoral může také v závislosti na dávce způsobit reverzibilní zvýšení sérového bilirubinu a jaterních
enzymů (viz bod 4.8). U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k vyžádaným a
spontánním hlášením hepatotoxicity a poškození jater, která zahrnovala cholestázu, žloutenku,
hepatitidu a selhání jater. Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními
onemocněními a dalšími ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s
hepatotoxickým potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných pacientů, byly
hlášeny fatální následky (viz bod 4.8). Je třeba pečlivě sledovat hodnoty vyšetření funkčních
hepatálních testů. Při abnormálních hodnotách může být nutné snížit dávkování (viz body 4.2 a 5.2).

Starší pacienti (65 let a více)
U starších pacientů je nutno zvláště pečlivě monitorovat funkci ledvin.

Monitorování hladin cyklosporinu (viz bod 4.2)
U pacientů po transplantaci, kteří užívají Equoral, je rutinní monitorování hladin cyklosporinu
důležitým bezpečnostním opatřením. K monitorování hladin cyklosporinu v plné krvi se dává přednost
metodám používajícím specifických monoklonálních protilátek (měření hladin původního léku). Ke
stejnému účelu (měření hladiny původního léku) lze použít i metody vysokoúčinné kapalinové
chromatografie (HPLC). Při použití plazmy nebo séra je nezbytné dodržovat standardní protokol
separace (čas a teplotu).

Počáteční monitorování pacientů po transplantaci jater je možné provádět buď specifickými
monoklonálními protilátkami, nebo současným hodnocením jak specifickými, tak i nespecifickými
monoklonálními protilátkami, aby bylo stanoveno dávkování zajišťující adekvátní imunosupresi.

U jiných indikací než transplantací se doporučuje občasné sledování hladin cyklosporinu v krvi, např.
pokud je Equoral podáván současně s látkami, které mohou ovlivnit farmakokinetiku cyklosporinu
nebo v případě neobvyklé klinické odpovědi (např. nízká účinnost nebo vyšší intolerance při renální
dysfunkci).

Koncentrace cyklosporinu v krvi, plazmě a séru je pouze jedním z mnoha faktorů určujících klinický
stav nemocného, a proto jsou tyto výsledky v souvislosti s jinými klinickými a laboratorními
parametry pouze vodítkem při úpravě dávkování.

Hypertenze
Při léčbě přípravkem Equoral je nutné pravidelné sledování krevního tlaku. Pokud se vyvine
hypertenze, musí být zahájena vhodná antihypertenzní léčba. Přednost mají mít antihypertenziva, která
nenarušují farmakokinetiku cyklosporinu, např. isradipin (viz bod 4.5)

Zvýšené krevní lipidy
Vzhledem k tomu, že v ojedinělých případech bylo popsáno, že Equoral působí nepatrné reverzibilní
zvýšení krevních lipidů, doporučuje se před léčbou a po prvním měsíci léčby stanovit hladinu lipidů v
krvi. Dojde-li k jejich zvýšení, je třeba zvážit možnost zahájení diety s omezením tuků, případně by
měla být zvážena redukce dávky cyklosporinu.

Hyperkalemie
Cyklosporin zvyšuje riziko hyperkalémie, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin. Zvýšená
opatrnost je nutná při současném podávání cyklosporinu a draslík šetřících léků (např. draslík šetřících
diuretik, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátorů receptorů angiotenzinu II),
léků obsahujících draslík, jakož i u pacientů, kteří jsou na dietě s vysokým obsahem draslíku. V těchto
případech se doporučuje kontrolovat kalémii.

Hypomagnesemie
Cyklosporin zvyšuje vylučování hořčíku. To může vést k symptomatické hypomagnesemii, zejména v
období kolem transplantace. Doporučuje se proto v peritransplantačním období kontrolovat sérové
hladiny hořčíku, zejména u nemocných s přítomností neurologických symptomů. Je-li to považováno
za nutné, má být podán hořčík jako doplňková léčba.

Hyperurikemie
Zvýšená opatrnost je vyžadována při léčbě pacientů s hyperurikemií.

Živé atenuované vakcíny
Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná; je nutné se vyvarovat očkování živou
atenuovanou vakcínou (viz bod 4.5).

Interakce
Pozornost je třeba věnovat současnému podávání cyklosporinu s léky, které podstatně zvyšují nebo
snižují hladiny cyklosporinu v plazmě inhibicí nebo indukcí CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu (viz
bod 4.5).

Při zahájení souběžného užívání cyklosporinu s aktivními látkami, které zvyšují hladiny cyklosporinu
nebo s látkami se synergickým nefrotoxickým účinkem, je nutno monitorovat renální toxicitu (viz
bod 4.5). Je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Může být nutné monitorovat hladinu
cyklosporinu v krvi a upravit jeho dávku.

Cyklosporin a takrolimus nemají být užívány současně (viz bod 4.5).

Cyklosporin je inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků a
transportních proteinů organických aniontů (OATP) a může zvýšit plazmatické hladiny současně
podávaných látek, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru. Při současném podávání
cyklosporinu s takovými léky je třeba opatrnosti nebo by současné užívání mělo být vyloučeno (viz
bod 4.5). Cyklosporin zvyšuje expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statiny). Pokud jsou statiny
souběžně podávány s cyklosporinem, má být jejich dávka snížena nebo se současnému užití s určitými
statiny má zabránit podle doporučení uvedených v jejich informacích o přípravku. U pacientů s
příznaky nebo projevy myopatie, nebo u těch se zvýšenými rizikovými faktory s predispozicí k
závažnému poškození ledvin, včetně renálního selhání způsobeného rhabdomyolýzou, je nutné léčbu
statiny dočasně vysadit nebo přerušit (viz bod 4.5).

Při současném užívání cyklosporinu a lerkandipinu došlo k 3násobnému zvýšení AUC lerkandipinu a
AUC cyklosporinu se zvýšila o 21 %. Proto by se cyklosporin nemá užívat ve stejnou dobu s
lerkandipinem. Podání cyklosporinu 3 hodiny po lerkandipinu nezpůsobilo změnu AUC lerkandipinu,
ale AUC cyklosporinu vzrostla o 27 %. Tuto kombinaci je proto třeba podávat opatrně a s intervalem
mezi podáním lerkandipinu a cyklosporinu minimálně 3 hodiny.

Pomocné látky se známým účinkem: glyceromakrogol-hydroxystearát
Equoral, měkké tobolky obsahují glyceromakrogol-hydroxystearát, který může způsobit podrážděné
žaludku a průjem.

Pomocné látky se známým účinkem: ethanol
Equoral, měkké tobolky obsahují asi 18,8 obj. % ethanolu. Dávka 500 mg přípravku Equoral, měkké
tobolky obsahuje 798 mg ethanolu, což odpovídá téměř 20 ml piva (5%) nebo 8,3 ml vína (12%).
Je škodlivý pro alkoholiky.
Toto je třeba vzít v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou
pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Pomocné látky se známým účinkem: sorbitol a fruktóza
Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo
fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HIF)
nemají užívat tento léčivý přípravek.

Upozornění pro jiné indikace než transplantace
Pacienti s poruchou funkce ledvin (vyjma nefrotického syndromu s přijatelným stupněm poškození
ledvin), nekontrolovanou hypertenzí, nekontrolovanými infekcemi nebo zhoubnými nádory nesmí
dostávat cyklosporin.

Před zahájením léčby je nutné stanovit výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou
měření eGFR. Renální funkce musí být kontrolovány opakovaně během léčby, aby bylo možné
upravovat dávku (viz bod 4.2).

Upozornění při léčbě endogenní uveitidy
Equoral má být podáván s opatrností u pacientů s neurologickou manifestací Behçetova syndromu.
Neurologický stav těchto pacientů musí být pečlivě sledován.

S použitím přípravku Equoral u dětí s endogenní uveitidou jsou pouze omezené zkušenosti.

Upozornění při léčbě nefrotického syndromu
U pacientů s abnormálními hodnotami renálních funkcí již před zahájením léčby má být léčba
zahájena dávkou 2,5 mg/kg/den. Tito pacienti musejí být velmi pečlivě monitorováni.

U některých pacientů může být obtížné odlišit renální dysfunkci vyvolanou Equoralem od změn
souvisejících se samotným nefrotickým syndromem. To vysvětluje, proč byly ve vzácných případech
popsány při léčbě přípravkem Equoral strukturální změny v ledvinách, při nichž nedošlo ke zvýšení
sérového kreatininu. U pacientů se steroid-dependentní nefropatií s minimálními změnami, kteří
užívají Equoral déle než jeden rok, je nutné zvážit biopsii ledvin.

U pacientů s nefrotickým syndromem léčených imunosupresivy (včetně cyklosporinu) byl ojediněle
popsán výskyt malignit (včetně Hodgkinova lymfomu).

Upozornění při léčbě revmatoidní artritidy
Po 6 měsících léčby je třeba kontrolovat renální funkce v intervalu 4-8 týdnů v závislosti na stabilitě
onemocnění, dalších souběžných onemocněních a souběžně užívaných lécích. Častější kontroly jsou
nezbytné, pokud se zvýší dávka přípravku Equoral nebo při zahájení souběžného podávání
nesteroidních antiflogistik či zvýšení jejich dávky.

Přerušení léčby je nezbytné i tehdy, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Equoral
upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Stejně jako při dlouhodobé léčbě jinými imunosupresivy je nutno mít na paměti zvýšené riziko
výskytu lymfoproliferativních onemocnění. Zvýšenou opatrnost je třeba dodržovat při kombinované
léčbě přípravkem Equoral a methotrexátem, a to z důvodu synergického nefrotoxického účinku.

Upozornění při léčbě psoriázy
Přerušení léčby je nezbytné, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Equoral
upravit vhodnou léčbou.

Starší pacienti mají být léčeni pouze při invalidizující psoriáze a renální funkce u nich mají být
kontrolovány zvlášť pečlivě.

S použitím přípravku Equoral u dětí s psoriázou jsou pouze omezené zkušenosti.

Při léčbě cyklosporinem, stejně jako při konvenční léčbě imunosupresivy, byl u pacientů s psoriázou
popsán výskyt malignit (zejména kožních). Při kožních lézích netypických pro psoriázu nebo při
podezření na malignitu nebo premalignitu je nezbytné před zahájením léčby přípravkem Equoral
provést jejich bioptické vyšetření. Pacientl s maligními nebo premaligními změnami kůže mohou být
léčeni přípravkem Equoral pouze po odpovídající léčbě těchto lézí a pokud pro úspěšnou léčbu
psoriázy neexistuje jiná možnost.

U několika pacientů s psoriázou léčených přípravkem Equoral se vyskytly lymfoproliferativní
poruchy. Reagovaly však příznivě na okamžité přerušení léčby.

Pacienti užívající Equoral nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Upozornění při léčbě atopické dermatitidy
Přerušení léčby je nezbytné, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Equoral
upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Zkušenosti s použitím přípravku Equoral u dětí s atopickou dermatitidou jsou omezené.

Starší pacienti mají být léčeni pouze při invalidizující atopické dermatitidě a renální funkce u nich
mají být kontrolovány zvlášť pečlivě.

Exacerbace atopické dermatitidy jsou doprovázeny benigními lymfadenopatiemi, které vždy vymizí
spontánně nebo při celkovém zlepšení onemocnění.

Lymfadenopatie zjištěná při léčbě cyklosporinem by měla být pravidelně kontrolována.

Lymfadenopatie perzistující i při ústupu aktivity onemocnění by měla být preventivně biopticky
vyšetřena, aby bylo možné vyloučit lymfom.

Aktivní infekci Herpes simplex je vhodné nechat před zahájením léčby přípravkem Equoral odeznít.
Objeví-li se během podávání přípravku Equoral, a pokud nejde o infekci se závažným průběhem, není
to nezbytný důvod k přerušení léčby.

Kožní infekce kmenem Staphylococcus aureus není absolutní kontraindikací pro léčbu přípravkem
Equoral, ale má být upravena vhodným antibiotikem. Perorální podávání erythromycinu není vhodné,
protože může vyvolat zvýšení koncentrace cyklosporinu v krvi (viz bod 4.5). Pokud není jiná
alternativa léčby, doporučuje se pečlivě monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi, renální funkce a
nežádoucí účinky cyklosporinu.

Pacienti užívající Equoral nemají být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Pediatrické užití při jiných indikacích než transplantace
Odpovídající zkušenosti s použitím přípravku Equoral nejsou s výjimkou léčby nefrotického
syndromu dostupné, proto jeho použití u dětí mladších 16 let pro netransplantační indikace s výjimkou
nefrotického syndromu nelze doporučit.