Epivir Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Lamivudin se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu; jeho biologická dostupnost po perorálním
podání je u dospělých normálně 80 až 85 %. Průměrná doba koncentrací v krevním séru získaných ve studii se zdravými dobrovolníky, kteří užívali terapeutickou dávku 150 mg dvakrát
denně, bylo zjištěno, že průměrná plazmatická Cmax v ustáleném stavu je 1,2 μg/ml 0,09 μg/ml 4,7 μg.h/ml Cmax, Cmin a 24hodinová AUC následující: 2,0 μg/ml
Tableta s obsahem 150 mg je bioekvivalentní a dávkově proporcionální s 300mg tabletou z hlediska
AUC∞, Cmax a tmax. Podání přípravku Epivir tablety je u dospělých bioekvivalentní s podáním přípravku
Epivir perorální roztok s ohledem na AUC∞ a Cmax. Rozdíly v absorpci byly pozorovány mezi
dospělou a pediatrickou populací
Užití lamivudinu spolu s jídlem má za následek delší tmax a nižší Cmax absorpce lamivudinu
Neočekává se, že by podání drcených tablet v malém množství polotuhé stravy nebo tekutiny mělo
vliv na farmaceutickou kvalitu přípravku, a proto se při takovém podání neočekává změna klinického
účinku. Tento závěr je založen na fyziochemických a farmakokinetických údajích, které předpokládají,
že pacient rozdrtí a do úst přenese 100 % tablety a že ji ihned spolkne.

Současné podání zidovudinu a lamivudinu má za následek 13% vzestup expozice zidovudinu a 28%
vzestup maximálních plazmatických hladin zidovudinu. To se z hlediska bezpečnosti pacienta
nepovažuje za významné, a není tedy nutné upravovat dávkování.


Distribuce

Průměrný distribuční objem zjištěný ve studiích po nitrožilním podání lamivudinu je 1,3 l/kg.
Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg a hlavní měrou se na ní podílí
renální clearance
Lamivudin vykazuje v rozmezí terapeutických dávek lineární farmakokinetiku a omezenou vazbu na
hlavní plazmatickou bílkovinu – albumin
Omezené údaje svědčí o tom, že lamivudin proniká do centrálního nervového systému a dostává se do
mozkomíšního moku hodiny po perorálním podání byl přibližně 0,12. Skutečný rozsah průniku ani jeho vztah ke klinické
účinnosti není znám.

Biotransformace

Plazmatický poločas lamivudinu po perorálním podání je 18 až 19 hodin a intracelulární aktivní
forma lamivudin-trifosfát má prodloužený terminální poločas v buňce dospělých dobrovolníků bylo prokázáno, že podávání přípravku Epivir 300 mg 1x denně je
v rovnovážném stavu farmakokineticky bioekvivalentní s přípravkem Epivir 150 mg podávaným
dvakrát denně se zřetelem na AUC24 a Cmax intracelulárního trifosfátu.

Lamivudin je vylučován hlavně renální exkrecí v nezměněné formě. Vzhledem k malému rozsahu
hepatální biotransformace lamivudinu proteiny je pravděpodobnost metabolických interakcí lamivudinu s jinými léčivy malá.

Eliminace

Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin prokázaly, že narušená funkce ledvin ovlivňuje eliminaci
lamivudinu. Doporučený dávkovací režim pro pacienty s clearance kreatininu pod 50 ml/min je
uveden v bodě 4.2.

Interakce s trimethoprimem, který je složkou kotrimoxazolu, v terapeutických dávkách způsobuje 40%
vzestup expozice lamivudinu. Z tohoto důvodu však není nutné upravovat dávkování, pokud nejde
o pacienta s poruchou funkce ledvin trimethoprimu a sulfamethoxazoluby se mělo pečlivě uvážit.

Zvláštní populace

Děti:
Absolutní biologická dostupnost lamivudinu 12 let věku snížena. U dětí vedlo podání tablet spolu s dalšími antiretrovirovými tabletami k vyšším
AUC∞ a Cmax lamivudinu v plazmě než podání perorálního roztoku spolu s dalšími antiretrovirovými
perorálními roztoky. Děti dostávající lamivudin perorální roztok podle doporučeného dávkovacího
režimu dosáhly plazmatických expozic lamivudinu v rozmezí hodnot pozorovaných u dospělých. Děti
dostávající perorální tablety lamivudinu podle doporučeného dávkovacího režimu dosahují vyšší
plazmatické expozice než děti dostávající perorální roztok, protože při podání tablet jsou podány vyšší
dávky v mg/kg a tablety mají vyšší biodostupnost s perorálním roztokem tak i s tabletami prokázaly, že při podávání jednou denně jsou dosaženy
ekvivalentní AUC0-24 jako při dávkování dvakrát denně při stejné celkové denní dávce.

Farmakokinetické údaje získané sledováním pacientů mladších než tři měsíce jsou omezené.
U novorozenců ve věku 1 týden byla v porovnání se staršími pediatrickými pacienty snížena clearance
perorálně podaného lamivudinu, pravděpodobně v důsledku nezralé renální funkce a variabilní
absorpce. K dosažení podobné expozice jako u dospělých je pro novorozence vhodná dávka
mg/kg/den. Stanovení glomerulární filtrace nasvědčuje, že k dosažení podobné expozice jako
u dospělých a dětí je u šestitýdenních a starších dětí dávka 8 mg/kg/den.

Farmakokinetické údaje byly odvozeny ze 3 farmakokinetických studií
Souhrn AUC dávkování perorálního podávání jednou a dvakrát denně mezi studiemi


Studie

Věková skupina
Lamivudin
mg/kg
dávkování
jednou denně-
geometrický
průměr ClLamivudin
mg/kg
dávkování
dvakrát denně-
geometrický
průměr ClSrovnání jednou
denně versus
dvakrát denně
průměrný podíl
GLS ARROW PK
substudie
část 3 až 1213,12,1,PENTA 13 2 až 12 let
㤬㠰 
㠬㠸 
ㄬᄁ 
偅一呁㠬㘶 
9,〬㤱 

Ve studii PENTA 15 jsou střední geometrické průměry AUCjedinců pod 12 měsíců věku, kteří přešli z režimu dvakrát denně na režim jednou denně 10,31 denně.

Těhotenství:
Farmakokinetika perorálně podaného lamivudinu byla v období pokročilé gravidity podobná jako
u negravidních žen.