Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Epiduo Forte 3 mg/g + 25 mg/g gel


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden g gelu obsahuje:
mg adapalenu (0,3 % w/w)
Benzoylperoxid s vodou odpovídající 25 mg (2,5 % w/w) benzoyl-peroxidu.

Pomocná látka se známým účinkem: propylenglykol (E 1520) 40 mg/g (4,0 %)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Gel.
Bílý až slabě žlutý neprůhledný gel.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Epiduo Forte je indikován k lokální léčbě acne vulgaris v případě přítomnosti komedonů,
papulek a pustulek (viz body 4.2 a 5.1).

Přípravek Epiduo Forte 3 mg/g + 25 mg/g gel je indikován u dospělých a dospívajících od 12 let věku.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Epiduo Forte se aplikuje na celou oblast postiženou akné na obličeji a těle, jednou denně večer,
na čistou a suchou kůži.

Délku léčby určuje lékař na základě celkového klinického stavu a terapeutické odpovědi na léčbu.
Časné známky klinického zlepšení se obvykle objeví po 1 až 4 týdnech léčby. Pokud po 4-8 týdnech
léčby není pozorováno žádné zlepšení, je třeba znovu zvážit přínos pokračování léčby.

K dispozici je nižší síla (přípravek Epiduo s obsahem adapalenu 1 mg/g + benzoyl-peroxidu 25 mg/g )
a tato síla má být zvážena u pacientů se středně těžkou formou acne vulgaris (viz bod 5.1).

Při postižení celého obličeje četnými papulkami a pustulkami byl u subjektů léčených přípravkem
Epiduo Forte pozorován vyšší klinický přínos ve srovnání s referenční léčbou (Epiduo 1 mg/g + mg/g gel). Lékaři mohou volit mezi oběma koncentracemi na základě klinického stavu a závažnosti u
daného pacienta.

Zvláštní skupiny pacientů


Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost přípravku Epiduo Forte u pacientů starších 65 let nebyly stanoveny.

Porucha funkce ledvin a jater
Přípravek Epiduo Forte nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Epiduo Forte nebyly u dětí mladších 12 let studovány.

Způsob podání

Pouze kožní podání.

Jednou denně po umytí se nanese tenká vrstva přípravku Epiduo Forte na postižená místa obličeje a/nebo
trupu. Má se použít množství gelu o velikosti hrášku na každou oblast obličeje (např. čelo, brada, obě
tváře), je třeba se vyhnout očím a rtům (viz bod 4.4).

Pacienty je třeba poučit, aby si po aplikaci léčivého přípravku umyli ruce.

Kosmetické přípravky lze nanášet až po zaschnutí léčivého přípravku.

Pokud dojde k podráždění, pacient má být poučen, aby podle potřeby používal nekomedogenní
hydratační přípravky, aby používal léčivý přípravek méně často (např. obden), aby dočasně přerušil jeho
používání nebo aby jej přestal používat úplně.

4.3. Kontraindikace

• Těhotenství (viz bod 4.6)
• Ženy plánující těhotenství (viz bod 4.6)
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Epiduo Forte se nemá aplikovat na poškozenou kůži, porušenou kůži (pořezání nebo oděrky),
na kůži spálenou od slunce nebo na ekzematózní kůži.

Tento léčivý přípravek nemá přijít do kontaktu s očima, ústy, nosními dírkami nebo sliznicemi. Při
zasažení očí je nutné přípravek okamžitě vymýt teplou vodou.

Pokud se objeví reakce naznačující citlivost na kteroukoliv složku, je potřeba léčbu přípravkem Epiduo
Forte ukončit.

Je třeba se vyhýbat nadměrnému pobytu na slunci a působení UV záření.

Přípravek Epiduo Forte nemá přijít do kontaktu s žádným barevným materiálem včetně vlasů a
barvených tkanin, protože může dojít k vyblednutí a změně barvy.

Přípravek obsahuje 40 mg propylenglykol (E 1520) v 1 g gelu, což odpovídá 4 % w/w.

Účinnost a bezpečnost přípravku Epiduo Forte u pacientů s těžkým nodulárním nebo hlubokým
nodulocystickým akné nebyly studovány. Vzhledem k tomu, že u pacientů s těžkým nodulárním /
nodulocystickým akné existuje zvýšené riziko trvalého zjizvení sekundárních lézí akné, použití

přípravku Epiduo Forte se u těchto pacientů nedoporučuje z důvodu rizika nedostatečné léčebné
odpovědi.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí s přípravkem Epiduo Forte nebyly provedeny.

Při předchozích zkušenostech s adapalenem a benzoyl-peroxidem nebyly zjištěny žádné interakce s
jinými léčivými přípravky, které by se na kůži mohly používat současně s přípravkem Epiduo Forte.
Přesto se nemají současně používat jiné retinoidy, benzoyl-peroxid nebo přípravky s podobným
mechanismem účinku. Při používaní kosmetických prostředků s deskvamačním, dráždivým nebo
vysušujícím účinkem je potřeba postupovat opatrně, protože při používání společně s přípravkem Epiduo
Forte může docházet ke kumulaci dráždivého účinku.

Absorpce adapalenu lidskou kůží je malá (viz bod 5.2), a proto jsou lékové interakce se systémově
podávanými léčivy nepravděpodobné.

Průnik benzoyl-peroxidu kůží je malý a léčivá látka je zcela metabolizována na kyselinu benzoová, která
je rychle eliminována. Je proto nepravděpodobné, že by došlo k potenciálním interakcím kyseliny
benzoové se systémově podávanými léčivy.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

V souvislosti s perorálně podávanými retinoidy byl zjištěn výskyt vrozených vad. Při použití v souladu
s preskripčními informacemi se předpokládá, že u lokálně aplikovaných retinoidů je vzhledem k
minimální dermální absorpci systémová expozice obecně nízká. I přesto se ale mohou vyskytnout
individuální faktory (např. poškození kožní bariéry, nadměrné používání), které přispívají ke zvýšené
systémové expozici.

Těhotenství

Přípravek Epiduo Forte je kontraindikován (viz bod 4.3) v těhotenství nebo u žen plánujících těhotenství.

Údaje o lokálním použítí adapalenu u těhotných žen jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech při perorálním podání prokázaly reprodukční toxicitu při vysoké systémové expozici
(viz bod 5.3).

Klinické zkušenosti s lokálně používaným adapalenem a benzoyl-peroxidem v těhotenství jsou omezené.

Pokud se přípravek používá během těhotenství nebo pokud pacientka během používání tohoto přípravku
otěhotní, je nutné léčbu ukončit.

Kojení

Studie o vylučování přípravku Epiduo Forte do mléka zvířat nebo lidí po aplikaci na kůži nebyly
provedeny. Dostupné farmakokinetické údaje u potkanů prokázaly vylučování adapalenu do mléka po
perorálním nebo intravenózním podání adapalenu.

Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.

Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/zastavit léčbu přípravkem Epiduo Forte, přičemž
je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.


Aby se zabránilo kontaktu kojence s přípravkem, nemají si kojící ženy aplikovat přípravek Epiduo Forte
na oblast hrudníku.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie fertility u lidí s přípravkem Epiduo Forte.

V reprodukčních studiích na potkanech však nebyl zjištěn žádný vliv adapalenu nebo benzoyl-peroxidu
na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Epiduo Forte nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Přibližně u 10 % pacientů lze očekávat výskyt nežádoucích kožních účinků. Nežádoucí účinky
související s léčbou, které jsou obvykle spojeny s používáním přípravku Epiduo Forte, zahrnují mírné
až středně závažné reakce v místě aplikace, jako je podráždění kůže charakterizované zejména
šupinatěním, suchostí, erytémem a pálením/pícháním. Doporučením je použít hydratační krém,
dočasně snížit frekvenci aplikace na každý druhý den nebo dočasně přerušit jeho používání, dokud
nebude možné obnovit režim jednou denně.

Tyto účinky se obvykle objevují na počátku léčby a mají tendenci se časem postupně zmírňovat.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle třídy systémových orgánů a frekvence s použitím
následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až 1<100),
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit) a byly hlášeny u přípravku Epiduo Forte v klinické studii fáze 3 kontrolované vehikulem (viz
tabulka 1).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Třída orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy oka Méně časté Erytém očního víčka
Není známo* Otok očního víčka
Poruchy imunitního
systému
Není známo* Anafylaktická reakce
Poruchy nervového
systému
Není známo* Parestezie (brnění v místě aplikace)

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Není známo* Stažení hrdla, dyspnoe
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Atopická dermatitida, ekzém, pocit pálení na kůži,
podráždění kůže
Méně časté

Suchost kůže, pruritus, vyrážka
Není známo* Alergická kontaktní dermatitida, otok obličeje, bolest
kůže (bodavá bolest), puchýřky (vezikuly),
změna barvy kůže (hyperpigmentace a
hypopigmentace), kopřivka, popálení v místě
aplikace**

*Údaje hlášené po uvedení přípravku Epiduo (1 mg/g / 25 mg/g gel) na trh od populace neznámé
velikosti
** Většinu případů „popálení v místě aplikace“ představovaly povrchové popáleniny, ale hlášeny byly i
případy reakcí s popáleninou druhého stupně nebo závažné popáleniny.

Nežádoucí účinky související s kůží byly častější u přípravku Epiduo Forte než u přípravku Epiduo
(adapalen 1 mg/g / benzoyl-peroxid 25 mg/g) ve srovnání s vehikulem. V pivotní studii (viz bod 5.1)
mělo nežádoucí účinky související s kůží 9,2 % subjektů v kombinované populaci léčené přípravkem
Epiduo Forte a 3,7 % subjektů v populaci léčené přípravkem Epiduo ve srovnání se skupinou léčenou
vehikulem (2,9 %).

Kromě některých výše uvedených účinků byly u přípravku Epiduo (adapalen 1 mg/g / benzoyl-peroxid
25 mg/g), který je dříve schválenou fixní kombinací adapalenu a benzoyl-peroxidu, hlášeny další
nežádoucí účinky:

- Klinické studie:

Dalšími nežádoucími účinky hlášenými v klinických studiích s přípravkem Epiduo jsou iritační
kontaktní dermatitida (časté) a spálení od slunce (vzácné).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Přípravek Epiduo Forte je určen pouze ke kožnímu podání jednou denně. Nadměrná aplikace přípravku
Epiduo Forte může způsobit závažné podráždění. V takovém případě je třeba přerušit používání, dokud
nedojde ke zhojení kůže.


Při náhodném požití je potřeba zavést vhodnou symptomatickou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii akné pro lokální aplikaci,
ATC kód: D10AD53

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Přípravek Epiduo Forte obsahuje dvě léčivé látky, které působí různými, ale komplementárními
mechanismy účinku.

- Adapalen: Adapalen je chemicky stabilní derivát kyseliny naftalenkarboxylové s aktivitou
podobnou retinoidu. Studie biochemického a farmakologického profilu ukázaly, že adapalen působí
v patologii acne vulgaris: je silným modulátorem buněčné diferenciace a keratinizace a má
protizánětlivé vlastnosti. Mechanicky se adapalen váže na specifické jaderné receptory kyseliny
retinové. Současné důkazy naznačují, že lokálně aplikovaný adapalen normalizuje diferenciaci
folikulárních epiteliálních buněk s následným snížením tvorby mikrokomedonů. Adapalen při
testování in vitro inhibuje chemotaktickou (směrovou) a chemokinetickou (náhodnou) odpověď
humánních polymorfonukleárních leukocytů a inhibuje také metabolismus kyseliny arachidonové
na mediátory zánětu. Studie in vitro ukázaly inhibici faktorů AP-1 a inhibici exprese toll-like
receptorů 2. Tento profil naznačuje, že adapalen zmírňuje buňkami zprostředkovanou zánětlivou
složku akné.

- Benzoyl-peroxid: benzoyl-peroxid má prokázaný antimikrobiální účinek, zejména proti
Cutibacterium acnes, který je abnormálně přítomný v pilosebaceózní jednotce postižené akné.
Mechanismus účinku benzoyl-peroxidu se vysvětluje jeho vysoce lipofilní aktivitou, která
umožňuje jeho průnik epidermis do buněčných membrán bakterií a keratinocytů pilosebaceózní
jednotky. Benzoyl-peroxid je uznáván jako velmi účinná širokospektrá antibakteriální látka při
léčbě acne vulgaris. Bylo prokázáno, že působí baktericidně tím, že vytváří volné radikály, které
oxidují proteiny a další základní buněčné složky v bakteriální stěně. Minimální inhibiční
koncentrace benzoyl-peroxidu je baktericidní a prokázala účinnost na kmeny C. acnes citlivé i
rezistentní na antibiotika. Kromě toho benzoyl-peroxid prokázal exfoliační a keratolytické účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost přípravku Epiduo Forte aplikovaného jednou denně k léčbě acne vulgaris byly
hodnoceny ve 12týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické
studii, která srovnávala přípravek Epiduo Forte s vehikulem u 503 pacientů s akné. V této studii bylo
217 pacientů léčeno přípravkem Epiduo Forte, 217 pacientů adapalenem 1 mg/g / benzoyl-peroxidem
25 mg/g gel a 69 pacientů vehikulem.

Kritéria účinnosti byla následující:

- Úspěšnost, definovaná jako procento subjektů, které byly ve 12. týdnu hodnoceny jako "čisté"
nebo "téměř čisté" s alespoň dvojnásobným zlepšením na základě celkového hodnocení
zkoušejícího (IGA). Hodnocení IGA "čistá" odpovídalo čisté kůži bez zánětlivých nebo
nezánětlivých lézí. Skóre IGA "téměř čistá" odpovídalo několika roztroušeným komedonům a
několika malým papulám.

- Průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě ve 12. týdnu v počtu zánětlivých i
nezánětlivých lézí.


Na začátku léčby mělo 50 % zařazených pacientů závažnost akné hodnocenou jako "středně těžkou"
(IGA=3) a 50 % jako "těžkou" (IGA=4). V celkové studijní populaci byly povoleny až dva noduly. Co
se týče počtu lézí, subjekty měly v průměru 98 celkových lézí (rozmezí: 51-226), z toho průměrný počet
zánětlivých lézí byl 38 (rozmezí: 20-99) a průměrný počet nezánětlivých lézí byl 60 (rozmezí: 30-149).
Věk pacientů se pohyboval od 12 do 57 let (průměrný věk: 19,6 roku), přičemž 273 (54,3 %) pacientů
bylo ve věku 12-17 let. Do studie byl zařazen podobný počet mužů (47,7 %) a žen (52,3 %).

V této pivotní studii mělo 55,2 % pacientů těžkou formou akné na trupu. Pacienti si ošetřovali obličej a
další oblasti postižené akné na trupu podle potřeby jednou denně večer.

Statistické analýzy byly provedeny za účelem porovnání a interpretace výsledků studie postupným
způsobem:

- Epiduo Forte 3 mg/g + 25 mg/g gel oproti vehikulu v celkové populaci pacientů se středně těžkým
a těžkým akné (IGA=3 a IGA=4).

- Epiduo Forte 3 mg/g + 25 mg/g gel versus vehikulum v podskupině pacientů s těžkým akné
(IGA=4).
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2 pro kombinovanou populaci středně těžkého a těžkého
akné.

Tabulka 2: Klinická účinnost v celkové populaci: pacienti se středně těžkou a těžkou formou acne
vulgaris ve 12. týdnu (kombinovaná IGA = 3 a 4, MI, ITT populace)

Parametry účinnosti Epiduo Forte
(n=217)
Adapalen 1 mg/g /
benzoyl-peroxid mg/g gel
(n = 217) a
Vehikulum gel
(n=69)
Úspěšnost
(zlepšení minimálně o stupně a IGA "čistý" nebo
"téměř čistý")
33,7 %b 27,3 % 11,0 %
Změna zánětlivých lézí,
Průměrné absolutní
(procentní) snížení
27,8b
(68,7 %)
26,5 (69,3 %) 13,2
(39,2 %)
Změna nezánětlivých -lézí,
Průměrné absolutní
(procentní) snížení
40,5b
(68,3 %)
40,0 (68,0 %) 19,7
(37,4 %)
MI = vícenásobná imputace; ITT = záměr léčit (Intent-to-treat)
a) Tato studie nebyla navržena ani vybavena tak, aby formálně porovnávala účinnost přípravku Epiduo
Forte s nižší silou přípravku s obsahem adapalenu 1 mg/g / benzoyl-peroxidu 25 mg/g, ani aby
porovnávala nižší sílu přípravku s obsahem adapalenu 1 mg/g / benzoyl-peroxidu 25 mg/g s vehikulem.
b) p<0,001 vs vehikulum

Výsledky analýz primární účinnosti u populace s těžkým akné jsou uvedeny v tabulce 3.


Tabulka 3: Klinická účinnost u pacientů s těžkou formou acne vulgaris (IGA = 4, MI, ITT
populace)

Parametry účinnosti Epiduo Forte
(n=106)
Adapalen 1 mg/g /
benzoyl-peroxid
25 mg/g gel
(n = 112)
Vehikulum gel
(n=34)
Míra úspěšnosti
(zlepšení minimálně o stupně a IGA "čistý" nebo
"téměř čistý")
31,9 %a 20,5 % 11,8 %
Změna zánětlivých lézí,
Průměrné absolutní
(procentní) snížení
37,3b
(74,4 %)
30,2
(68 %)
14,3
(33,0 %)
Změna nezánětlivých -lézí,
Průměrné absolutní
(procentní) snížení
46,3b
(72,1 %)
43,9
(68,4 %)
17,8
(30,8 %)
MI = vícenásobná imputace; ITT = záměr léčit (Intent-to-treat)
a) p=0,029 vs. vehikulum
b) p<0,001 vs vehikulum

Adapalen 1 mg/g / benzoyl-peroxid 25 mg/g gel byl do této studie zařazen jako referenční terapie. U
subjektů hodnocených jako "středně těžké" (IGA stupeň 3) nevykazoval přípravek Epiduo Forte žádnou
výhodu v účinnosti ve srovnání s referenční terapií. V analýze u subjektů klasifikovaných jako "těžké"
(IGA stupně 4) dosáhl přípravek Epiduo Forte vyšší účinnosti oproti vehikulu s rozdílem léčby 20,1 %
(31,9 % vs 11,8 %; 95% CI: [6,0 %, 34,2 %)], p=0,029), zatímco referenční terapie nikoli (rozdíl léčby
oproti vehikulu 8,8 %).

Účinek přípravku Epiduo Forte na jizvy po akné byl zkoumán ve studii OSCAR. Jednalo se o
multicentrickou, randomizovanou, vůči zkoušejícímu zaslepenou, vehikulem kontrolovanou studii s
použitím intraindividuálního srovnání (pravá polovina obličeje vs. levá polovina obličeje), ve které byli
zkoumáni muži a ženy ve věku 16 až 35 let (n=67) se středně těžkým až těžkým acne vulgaris v obličeji,
s průměrným počtem 40 lézí akné (18 zánětlivých lézí, 22 nezánětlivých lézí) na každé straně. Naprostá
většina subjektů měla celkově středně těžké akné (93 %). Obě strany byly, co se týče lézí akné, dobře
vyvážené, závažnost jizev po akné byla 12 jizev na každé straně s většinou jizev o velikosti 2-4 mm.
Většina subjektů měla globálně mírnou závažnost jizev (63 %) a přibližně 30 % mělo středně závažné
jizvy.

Do této studie byli zařazeni muži nebo ženy ve věku 16 až 35 let včetně s fototypem kůže I až IV
podle Fitzpatrickovy stupnice.

Do studie byly zařazeny převážně ženy (65,7 %) a většina subjektů byla rasově zařazena do kategorie
bělochů (86,6 %) a zbytek Asijců (13,4 %), etnická příslušnost nebyla zachycena. Nejčastějšími fototypy
pleti byly II (47,8 %) a III (34,3 %), zbytek IV (13,4 %) a I (4,5 %).

Všichni způsobilí účastníci byli randomizováni k aplikaci přípravku Epiduo Forte na jednu polovinu
obličeje a vehikula na druhou polovinu obličeje, jednou denně na noc po dobu 24 týdnů. Primárním
cílovým ukazatelem účinnosti byl počet atrofických jizev po akné na každé polovině obličeje ve 24.
týdnu.

Analýza primárního cílového ukazatele ukázala, že farmakologická léčba snížila celkový počet jizev po
akné (viz tabulka 4).


Tabulka 4: Celkový počet jizev po akné (ITT/LOCF)

Jizvy po akné celkem
(ITT/LOCF)
Epiduo Forte
Vehikulum
Rozdíl v
léčbě
Statistický
výsledek
Průměr ± SD
Medián
(Q1, Q3)
(min, max)
9,5 ± 5,8,(6,0; 12,0)
(0, 27)
13,3 ± 7,13,(8,0; 19,0)
(0, 36)
-3,7 ± 4,-3,(-7,0; 0,0)
(-16, 3)
p<0,
Přípravek Epiduo Forte primárně redukoval jizvy o velikosti 2-4 mm (průměr Epiduo Forte 9,0 ± 5,4;
průměr vehilum 12,1 ± 7,0; průměrný rozdíl léčby oproti vehikulu -3,1 ± 4,1), zatímco redukce jizev o
velikosti > 4 mm byla menší (průměr Epiduo Forte 0,6 ± 0,8; průměr vehikulum 1,2 ± 1,9; průměrný
rozdíl léčby oproti vehikulu -0,6 ± 1,5).

Obrázek 1 ukazuje procentuální změnu celkového počtu atrofických jizev v jednotlivých návštěvách u
poloviny obličeje léčené přípravkem Epiduo Forte a u poloviny obličeje léčené vehikulem.


Obrázek 1 Procentuální změna proti výchozí hodnotě celkového počtu atrofických jizev

* nominální p-hodnota, neupravená pro vícenásobné testování
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Byla provedena farmakokinetická studie s přípravkem Epiduo Forte u 26 dospělých a dospívajících osob
(12 až 33 let) s těžkou formou acne vulgaris. Subjekty byly léčeny každodenní aplikací přípravku Epiduo
Forte jednou denně na všechny potenciálně postižené oblasti po dobu 4 týdnů, průměrně 2,3 g/den
(rozmezí: 1,6-3,1 g/den) v tenké vrstvě na obličej, ramena, horní část hrudníku a horní část zad. Po týdnech léčby mělo 16 subjektů (62 %) kvantifikovatelné plazmatické koncentrace adapalenu nad mezí
stanovitelnosti (LOQ 0,1 ng/ml), s průměrnou hodnotou Cmax 0,16 ± 0,08 ng/ml a průměrnou hodnotou
AUC0-24h 2,49 ± 1,21 ng.h/ml. Nejvíce exponovaný subjekt měl hodnoty C adapalenumax a AUC0-24h 0,ng/ml, resp. 6,41 ng.h/ml.

Farmakokinetické studie provedené s gely Epiduo i Epiduo Forte prokázaly, že transdermální absorpce
adapalenu není benzoyl-peroxidem ovlivněna.

Perkutánní penetrace benzoyl-peroxidu je nízká; po aplikaci na kůži se zcela přemění na kyselinu
benzoovou, která se rychle vyloučí.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti


Neklinické údaje neodhalují žádné zvláštní nebezpečí pro člověka na základě konvenčních studií
farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, fototoxicity nebo
karcinogenity.

Reprodukční toxikologické studie s adapalenem byly provedeny perorální a dermální cestou na
potkanech a králících. Teratogenní účinek byl prokázán při vysokých systémových expozicích (perorální
dávky od 25 mg/kg/den). Při nižších expozicích (dermální dávka 6 mg/kg/den) byly pozorovány změny
v počtu žeber nebo obratlů.

Studie na zvířatech provedené s přípravkem Epiduo nebo Epiduo Forte zahrnují studie lokální tolerance
a studie dermální toxicity po opakovaných dávkách u potkanů, psů a/nebo miniprasat po dobu až týdnů a prokázaly lokální podráždění a možnost senzibilizace, jak se očekává u kombinace obsahující
benzoyl-peroxid. Systémová expozice adapalenu po opakované dermální aplikaci fixní kombinace u
zvířat je velmi nízká, což odpovídá klinickým farmakokinetickým údajům. Benzoyl-peroxid se v kůži
rychle a úplně přeměňuje na kyselinu benzoovou a po absorpci se vylučuje močí, přičemž systémová
expozice je omezená.

Reprodukční toxicita adapalenu byla testována perorální cestou na potkanech s ohledem na fertilitu.

Po léčbě adapalenem perorálně v dávkách do 20 mg/kg/den nebyly zjištěny žádné nepříznivé účinky na
reprodukční výkonnost a fertilitu, přežívání vrhu F1, růst a vývoj do odstavu a následnou reprodukční
výkonnost.

Studie reprodukční a vývojové toxicity provedená na potkanech, kteří byli vystaveni perorálním dávkám
benzoyl-peroxidu až 1000 mg/kg/den (5 ml/kg), ukázala, že benzoyl-peroxid nevyvolává teratogenitu
ani účinky na reprodukční funkce v dávkách až 500 mg/kg/den.

Hodnocení environmentálních rizik (ERA):

Studie hodnocení rizik pro životní prostředí ukázaly, že adapalen může být velmi perzistentní a toxický
pro životní prostředí (viz bod 6.6).

Studie hodnocení rizik pro životní prostředí ukázaly, že adapalen může představovat riziko pro vodní
prostředí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Dinatrium-edetát
Sodná sůl dokusátu
Glycerol
Poloxamer
Propylenglykol (E 1520)
Simulgel 600 PHA (kopolymer akrylamidu a akryloylmethyltaurinátu, isohexadekan, polysorbát 80,
sorbitan-oleát)
Čištěná voda

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3. Doba použitelnosti

roky

Po prvním otevření: 3 měsíce.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Přípravek Epiduo Forte je dodáván ve dvou typech obalu:

Tuba:
Bílá plastová HDPE tuba uzavřená bílým PP šroubovacím uzávěrem obsahující 2 g nebo 5 g.

Vícedávkové balení s pístovou pumpičkou:
Bílý vícedávkový obal s bezvzduchovou pumpičkou a zamačkávacím uzávěrem, vyrobený z PP a PE o
vysoké hustotě nebo z PP, PE o vyskoké hustotě a PE o velice nízké hustotě, obsahující 15 g, 30 g, g a 60 g.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Galderma International
Tour Europlaza, 20 avenue André Prothin, La Défense 4
92927 La Défense Cedex, Paříž
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

46/104/22-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 5.