Entecavir sandoz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy
ATC kód: J05AF
Mechanizmus působení: Entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze, je
účinně fosforylován na aktivní trifosfátovou (TP) formu, která má nitrobuněčný poločas 15 hodin.
Kompeticí s přirozeným substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity
virové polymerázy: (1) priming polymerázy HBV, (2) reverzní transkripci negativního vlákna DNA z
pregenomové messenger-RNA a (3) syntézu pozitivního vlákna HBV DNA. Entekavir -TP Ki pro


polymerázu HBV DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA polymeráz
alfa, beta a delta s hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru nemělo
žádné relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy gama ani mitochondriální DNA v buňkách
HepG2 (Ki > 160 μM).

Protivirové působení: Entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem HBV
syntézu HBV DNA (snížení o 50 %, EC50) při koncentraci 0,004 μM. Medián hodnoty EC50 pro
entekavir proti LVDr HBV (rtL180M a rtM204V) byla 0,026 μM (rozsah 0,010-0,059 μM).
Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na
entekavir plně vnímavé.
Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití
různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 μM; nižší hodnoty EC50 byly
pozorovány při použití snížených hladin viru v testu. V buněčné kultuře entekavir v mikromolárních
koncentracích selektoval M184I substituci, což potvrzuje inhibiční tlak při vysokých koncentracích
entekaviru. HIV varianty obsahující M184V substituci vykázaly ztrátu citlivosti na entekavir (viz bod
4.4).
U kombinovaných studií HBV v buněčné kultuře, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir ani
zidovudin se nechovaly antagonisticky vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozsahu
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický
vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.

Rezistence v buněčné kultuře: Ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující
substituce rtM204V a rtL180M v reverzní transkriptáze osminásobně nižší citlivost na entekavir.
Inkorporace dalších změn ETVr aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na entekavir v
buněčné kultuře. Substituce pozorované v klinických izolátech (rtT184A, C, F, G, I, L, M nebo S; rtSC, G nebo I; a/nebo rtM250I, L nebo V) dále snižovaly citlivost na entekavir 16 - 741krát ve srovnání s
divokým typem viru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a rtM204V v kombinaci se
substitucí aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení citlivosti fenotypů na entekavir.
ETVr substituce na rezidujících rtT184, rtS202 a rtM250 měly pouze mírný vliv na citlivost na entekavir
a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než 1000 sekvencovaných vzorků pacientů.
Rezistence je zprostředkovaná redukovanou vazbou inhibitoru na pozměněnou HBV reverzní
transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu v buněčné kultuře.

Klinická zkušenost: Prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a
sérologických odpovědí po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež
zahrnovaly 1633 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a
kompenzovaným jaterním onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v
aktivně kontrolované klinické studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním
onemocněním a v klinické studii u 68 pacientů koinfikovaných HBV i HIV.
Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení definováno
jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózy. Odpověď pacientů s výchozím skóre cirhózy 4 podle Knodella (cirhóza) byla
srovnatelná s celkovou odpovědí u všech měřítek účinnosti (všichni pacienti měli kompenzované jaterní
onemocnění). Vysoké výchozí hodnoty Knodellova skóre nekrózy/zánětu (> 10) souvisely s větším
histologickým zlepšením u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy. Výchozí hodnoty ALT ≥
2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9.0 log10 kopií/ml byly spojeny s vyššími stupni
virologické odpovědi (týden 48 HBV DNA < 400 kopií/ml) u HBeAg-pozitivních pacientů dosud
neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny pacientů došlo k histologické a
virologické odpovědi na léčbu.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy:


Výsledky 48týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir (ETV) s
lamivudinem (LVD) u HBeAg pozitivních (022) a HBeAg negativních (027) pacientů jsou uvedeny v
následující tabulce.

Bez předchozí léčby nukleosidy
HBeAg pozitivní (studie 022) HBeAg negativní (studie 027)
ETV 0,5 mg
jednou denně
LVD 100 mg
jednou denně
ETV 0,5 mg
jednou denně
LVD 100 mg
jednou denně
n 314(a) 314(a) 296(a) 287(a)
Histologické zlepšení(b) 72 %* 62 % 70 %* 61 %
Zlepšení skóre fibrózy
podle Ishaka
39 % 35 % 36 % 38 %
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 8 % 10 % 12 % 15 %
n 354 355 325 Snížení virové nálože
(log10kopií/ml)(c)
-6,86* -5,39 -5,04* -4,Nedetekovatelná HBV DNA
(<300 kopií/ml podle PCR)(c)
67 %* 36 % 90 %* 72 %
Normalizace ALT
(≤ 1násobek ULN)
68 %* 60 % 78 %* 71 %
sérokonverze HBeAg 21 % 18 % - -
*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,(a) pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy / zánětu podle Knodella ≥ 2)
(b) primární cílový parametr
(c) Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
V randomizované, dvojitě zaslepené studii s pacienty s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin (026), kdy u 85 % pacientů na začátku byla přítomna mutace LVDr, pacienti užívající
lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období (n = 141), nebo pokračovali v léčbě lamivudinem 100 mg jednou denně (n = 145).
Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.

Lamivudin-refrakterní
HBeAg pozitivní (studie 026)
ETV 1,0 mg
jednou denně
LVD 100 mg
jednou denně
n 124(a) 116(a)
Histologické zlepšení(b) 55 %* 28 %
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 34 %* 16 %
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 11 % 26 %
n 141 Snížení virové nálože
(log10kopií/ml)(c)
-5,11* -0,Nedetekovatelná HBV DNA
(<300 kopií/ml podle PCR)(c)
19 %* 1 %
Normalizace ALT
(≤ 1násobek ULN)
61 %* 15 %
Sérokonverze HBeAg 8 % 3 %


*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,(a) pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy / zánětu podle Knodella ≥ 2)
(b) primární cílový parametr
(c) Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

Výsledky po 48 týdnech léčby:
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV (HBV DNA < 0,mekv/ml podle bDNA) a ztráta HBeAg (u HBeAg pozitivních pacientů) nebo ALT < 1,25krát ULN (u
HBeAg negativních pacientů). Pacienti s odpovědí byli sledováni dalších 24 týdnů po ukončení léčby.
Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou odpověď, pokračovali v
léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď, byla nabídnuta alternativní
léčba.

Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy:
HBeAg pozitivní (studie 022): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 354) mělo kumulativní
četnost odpovědí 80 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87 % u normalizace ALT, 31 % u
sérokonverze HBeAg a 2 % u sérokonverze HBsAg (5% u ztráty HBsAg). U lamivudinu (n = 355) činila
kumulativní četnost odpovědí 39 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79 % u normalizace ALT,
26 % u sérokonverze HBeAg a 2 % u sérokonverze HBsAg (3 % u ztráty HBsAg). Na konci dávkování
mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 81 % z 243 léčených
entekavirem a 39 % ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, zatímco k
normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo u 79% pacientů léčených entekavirem a u 68 % pacientů léčených
lamivudinem.
HBeAg negativní (studie 027): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 325) mělo kumulativní
četnost odpovědí 94 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89% u normalizace ALT oproti 77 % u
HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84 % u normalizace ALT u pacientů léčených lamivudinem (n =
313).
Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po týdnech (medián 96 týdnů), mělo 96 % pacientů léčených entekavirem a 64 % pacientů léčených
lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT (≤ 1krát
ULN) došlo při ukončení léčby u 27 % pacientů léčených entekavirem a 21% pacientů léčených
lamivudinem.
U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu 24 týdnů
v sledování po léčbě u 75 % (83/111) respondentů léčených entekavirem oproti 73 % (68/93) respondentů
léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46 % (131/286) respondentů léčených entekavirem
oproti 31 % (79/253) respondentů léčených lamivudinem. Během 48 týdnů sledování po ukončení léčby
došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-negativních pacientů.
Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií 022 (HBeAg
pozitivní) a 027 (HBeAg negativní) a kteří byli dále zařazeni do dlouhodobé navazující studie, byly
hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v pivotních studiích
(průměrná expozice 85 týdnů) a 1 mg denně v navazující studii (průměrná expozice 177 týdnů), ve které
51 pacientů dostávalo zpočátku lamivudin (medián doby trvání 29 týdnů). Z těchto pacientů 55/57 (%) mělo histologické zlepšení, jak bylo předem definováno (viz výše), a 50/57 (88 %) mělo ≥ 1-bodové
snížení skóre fibrózy podle Ishaka. Z pacientů, s výchozí hodnotou skóre fibrózy podle Ishaka ≥ 2, mělo
25/43 (58 %) ≥ 2bodové snížení. Všichni pacienti (10/10) s pokročilou fibrózou nebo cirhózou na počátku
(Ishak skóre 4, 5 nebo 6) měli ≥ 1bodové snížení (průměrné snížení oproti výchozímu stavu bylo 1,bodu).
V čase dlouhodobé biopsie měli všichni pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 (86 %) pacientů mělo
sérové hodnoty ALT ≤ 1krát ULN. Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.



Lamivudin-refrakterní:
HBeAg pozitivní (studie 026): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 141) byla kumulativní
četnost odpovědí 30 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85 % u normalizace ALT a 17 % u
sérokonverze HBeAg.
Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 40 % pacientů při
ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo při
ukončení léčby u 81 % pacientů.

Věk / pohlaví:
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví (~ 25 % žen v klinických studiích)
nebo věk (~ 5 % pacientů starších než 65 let).

Dlouhodobá studie s následným sledováním
Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik léčby
entekavirem (ETV, n = 6216) nebo jiné standardní léčby nukleosidovými kyselinami HBV (non-ETV) (n
= 6162) po dobu až 10 let u subjektů s chronickou infekcí HBV (CHB). Hlavními hodnocenými
událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů (kombinovaný počet HCC maligních
nádorů a maligních nádorů bez HCC), progrese onemocnění HBV související s játry, maligní nádory bez
HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V této studii nebyl ETV
spojen se zvýšeným rizikem výskytu maligních nádorů ve srovnání s použitím léčby bez ETV, podle
hodnocení buď kombinovaným koncovým ukazatelem celkových maligních nádorů (ETV n = 331, bez
ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8-1,1]) nebo individuálním koncovým ukazatelem maligního nádoru jiného
než HCC (ETV n = 95, bez ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82-1,5]). Hlášené události týkající se progrese
onemocnění HBV související s játry a HCC byly srovnatelné ve skupinách ETV i bez ETV. Nejčastěji
hlášenou malignitou v obou skupinách ETV i bez ETV byl HCC následovaný zhoubnými nádory
gastrointestinálního traktu.

Zvláštní populace
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: Studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg
pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a projevy jaterní dekompenzace definovanými jako
CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg jednou denně nebo adefovir-dipivoxil 10 mg jednou
denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo byli předléčeni (s vyloučením předchozí léčby
entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-disoproxil-fumarátem). Na počátku měli pacienti
průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich bylo stanoveno CTP třídy C. Průměrná výchozí
hodnota skóre MELD (Model for End Stage Liver Disease) byla 16,23. Průměrná hodnota HBV DNA v
séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT v séru byla 100 U/l; 54 %
pacientů bylo HBeAg pozitivních a 35 % pacientů mělo na začátku substituce LVDr. Entekavir vykázal
vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým byla změna
průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem.
Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v tabulce:

24. týden 48. týden
ETV
mg
1x
denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1x denně
ETV
mg
1x
denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1x denně
n 100 91 100 HBV DNA(a)
Pod hranicí detekovatelnosti(<300 kopií/ml)(b) 49 %* 16 % 57 %* 20 %


Průměrná změna oproti výchozí hodnotě
(log10kopií/ml) (c)
-4.48* -3.40 -4.66 -3.Stálé nebo zlepšené CTP skóre(b,d) 66 % 71 % 61 % 67 %
MELD skóre, průměrná změna oproti výchozí
hodnotě(c,e)
-2,0 -0,9 -2,6 -1,Ztráta HBsAg(b) 1 % 0 5 % Normalizace: (f)
ALT (≤1 X ULN)(b) 46/78
(%)*
28/71 (39 %) 49/78
(%)*
33/71 (46 %)
Albumin (≥ 1 X LLN)(b) 20/82
(24 %)
14/69 (20 %) 32/82
(39 %)
20/69 (29 %)
Bilirubin (≤ 1 X ULN)(b) 12/75
(16 %)
10/65 (15 %) 15/75
(20 %)
18/65 (28 %)
Protrombinvý čas (≤ 1 X ULN)(b) 9/95
(9 %)
6/82 (7 %) 8/95
(8 %)
7/82 (9 %)
(a) Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopií/ml).
(b) NC=F (noncompleters = failure - osoba, která nedokončila studii = selhání léčby, tzn. ukončení
léčby před týdnem analýzy, včetně důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky,
noncompliance / ztráta sledování, se počítají jako selhání (např. HBV DNA >= 300 kopií/ml))
(c) NC=M (noncompleters=missing - osoba, která nedokončila studii = ztracená)
(d) Definované jako pokles nebo žádná změna oproti výchozím hodnotám CTP skóre.
(e) Průměrná výchozí hodnota MELD skóre byla 17,1 pro entekavir a 15,3 pro adefovir-dipivoxil.
(f) Jmenovatelem jsou pacienti s abnormálními hodnotami na počátku sledování.
* p<0,ULN=horní limit normálního rozsahu, LLN=dolní limit normálního rozsahu.

Čas do vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC) nebo úmrtí (cokoli nastalo dříve) byl srovnatelný v
obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených entekavirem 23 %
(23/102), resp. 33 % (29/89) u pacientů léčených adefovir-dipivoxilem a kumulativní výskyt
hepatocelulárního karcinomu (HCC) byl 12 % (12/102), resp. 20 % (18/89).
Z pacientů se substitucemi LVDr na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 % pro
entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 % pro
adefovir.

HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART: Studie 038 zahrnovala 67 pacientů
HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního koinfikovaných HIV. Pacienti měli stabilně
kontrolovaný HIV (HIV RNA < 400 kopií/ml) s relapsem viremie HBV v režimu HAART zahrnujícím
lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin nebo tenofovir disoproxil-fumarát. Na začátku
studie měli pacienti léčení entekavirem po medián doby před léčbou lamivudinem 4,8 roku a medián
počtu CD4 494 buněk/mm3 (pouze 5 subjektů mělo počet CD4 buněk < 200 buněk/mm3). Pacienti
pokračovali ve svém lamivudinovém režimu a byli zařazeni do skupiny, která navíc dostávala entekavir mg jednou denně (n = 51), nebo placebo (n = 17) po dobu 24 týdnů, po které následovalo období dalších
24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir. Po 24 týdnech bylo snížení virové nálože HBV
významně vyšší u entekaviru (-3,65 v porovnání se zvýšením 0,11 log10 kopií/ml). U pacientů, kteří byli
původně zařazeni do skupiny léčené entekavirem, bylo snížení HBV DNA po 48 týdnech -4,20 logkopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37 % pacientů s abnormálními výchozími hodnotami ALT a u
žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi HBeAg.



Pacienti koinfikovaní HIV / HVB, kteří souběžně neužívají HAART: Entekavir nebyl hodnocen u pacientů
koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV. U pacientů koinfikovaných
HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno snížení HIV RNA. V
některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má dopad na selekci režimů
HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se entekavir nemá za těchto podmínek užívat kvůli
možnosti vývoje rezistence na léčbu HIV (viz bod 4.4).

Pacienti s transplantací jater: Bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla
hodnocena v jednoramenné studii u 65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu komplikací
chronické infekce HBV a kteří měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml (přibližně kopií/ml). Studovanou populaci tvořilo 82 % mužů, 39 % bělochů a 37 % Asiatů, v průměrném věku let; 89 % pacientů bylo v době transplantace onemocnění HBeAg negativních. Z toho 61 pacientů, u
kterých se dala hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu alespoň 1 měsíce, 60 pacientů rovněž
dostávalo imunoglobulin (HBIg) proti hepatitidě B jako součást potransplantační profylaxe. Z těchto pacientů dostávalo 49 léčbu HBIg víc než 6 měsíců. V týdnu 72 po transplantaci neměl žádný z sledovaných případů virologického relapsu HBV [definovanou jako HBV DNA ≥50 IU/ml (přibližně kopií/ml)] a ani u zbývajících 6 pacientů nebyla virologický relaps hlášena. Všech 61 pacientů bylo po
transplantaci HBsAG negativních, 2 z nich se později stali HBsAg pozitivní navzdory nedetekovatelné
hladině HBV DNA (<6 IU/ml). Četnost výskytu a povaha nežádoucích účinků v této studii byly v souladu
s tím,co se u pacientů s transplantací jater očekávalo, a v souladu se známým bezpečnostním profilem
entekaviru.

Pediatrická populace: Studie 189 je studie o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí a dospívajících
dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg-pozitivní chronickou hepatitidou B,
kompenzovaným onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1, první
skupina užívala zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den (N=120) a druhá skupina
užívala placebo (N=60). Randomizace byla stratifikována podle věku (2 až 6 let, > 6-12 let, a > 12 až <
18 let). Vstupní demografické údaje a charakteristiky HBV onemocnění byly mezi oběma léčebnými
rameny i napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie byla průměrná HBV DNA 8,log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v této studii. Výsledky hlavních
parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce níže.

Entekavir Placebo*
48. týden 96. týden 48. týden
n 120 120 HBV DNA < 50 IU/ml(a) a sérokonverze HBeAg(a) 24,2 % 35,8 % 3,3 %
HBV DNA < 50 IU/ml(a) 49,2 % 64,2 % 3,3 %
sérokonverze HBeAg(a) 24,2 % 36,7 % 10,0 %
ALT normalizace(a) 67,5 % 81,7 % 23,3 %
HBV DNA < 50 IU/ml(a)


Výchozí HBV
DNA<8 log10IU/ml
82,6 % (38/46) 82,6 % (38/46) 6,5 % (2/31)
Výchozí HBV DNA
>= 8 log10IU/ml
28,4 % (21/74) 52,7 %(39/74) 0 % (0/29)
(a) NC=F (pacient s nedokončenou léčbou=selhání)
* Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu
byli pro 2. rok trvání studie převedeni do otevřené studie entekaviru; proto jsou dostupná
randomizovaná komparativní data jen do 48. týdne.


Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií (028 a 189) u
HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV.
Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů s
dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot HBV DNA >=
50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV zjištěna u 2 pacientů
(1,1 % kumulativní pravděpodobnost rezistence ve 2. roce).

Klinická rezistence u dospělých: Pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce 0,mg (dosud neléčení nukleosidy) nebo dávkou 1 mg (refrakterní na lamivudin), u kterých byla v průběhu
léčby, v nebo po 24. týdnu, měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci. Až do konce 240.
týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz ETVr substitucí na rtT184,
rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u pacientů léčených entekavirem, u 2 z nich došlo k virologickému
průlomu(viz tabulka). Tyto substituce byly pozorovány pouze v přítomnosti LVDr substitucí (rtM204V a
rtL180M).


Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby
nukleosidy
Rok 1 Rok 2 Rok 3(a) Rok 4(a) Rok 5(a)
Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistenci(b)
663 278 149 121 Pacienti ve specifickém roce s/se:
-vznikající genotypovou ETVr(c) 1 1 1 0 -genotypovou ETVrc s virologickým průlomem (d) 1 0 1 0 Kumulativní pravděpodobnost:
-vznikající genotypové ETVr(c) 0,2 % 0,5 % 1,2 % 1,2 % 1,2 %
-genotypové ETVrc s virologickým
průlomem(d)
0,2 % 0,2 % 0,8 % 0,8 % 0,8 %
(a) Výsledky odrážejí užívání entekaviru v dávce 1 mg u 147 ze 149 pacientů ve 3. roce a všechny
pacienty ve 4. - 5. roce a kombinovanou léčbu entekavir/lamivudin (následovanou dlouhodobou
terapií entekavirem) po dobu (medián) 20 týdnů u 130 ze 149 pacientů ve 3. roce a po dobu týdne u 1 ze 121 pacientů ve 4. roce v klinické studii.
(b) Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu léčby až do 58. týdne (1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok), po 102. týdnu až do 156.
týdne (3. rok), po 156. týdnu až do 204. týdne (4. rok), nebo po 204. týdnu až do 252. týdne (5. rok
).
(c) Pacienti měli také LVDr substituce.
(d) ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými
měřeními nebo na konci otevřeného časového bodu.
ETVr substituce (kromě LVDr substitucí rtM204V/I +- rtL180M) byly pozorovány na začátku sledování
v izolátech u 10/187 (5 %) pacientů refrakterních na lamivudin léčených entekavirem a monitorovaných
na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto substituce vedoucí k
rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do konce 240. týdne došlo k
virologickému průlomu (≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu) u 3 z 10 pacientů. Vznikající rezistenci
na entekavir ve studiích s pacienty rezistentními k lamivudinu až do konce 240. týdne shrnuje tabulka.

Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem
Rok 1 Rok 2 Rok 3 (a) Rok 4 (a) Rok 5(a)


Pacienti léčeni a monitorováni na rezistenci(b) 187 146 80 52 Pacienti ve specifickém roce s/se:
-vznikající genotypovou ETVr(c) 11 12 16 6 -genotypovou ETVr(c) s virologickým
průlomem(d)
2(e) 14(e) 13(e) 9(e) 1(e)
Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVr(c) 6,2 % 15 % 36,3 % 46,6 % 51,45 %
- genotypové ETVr(c) s virologickým průlomem(d) 1,1 %(e) 10,7 % 27 %(e) 41,3 %(e) 43,6 %(e)
(a) Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavir-lamivudin po kterém následovala
dlouhodobá terapie entekavirem) pro medián 13 týdnů u 48 z 80 pacientů ve 3. roce, medián týdnů u 10 z 52 pacientů ve 4. roce, a po 16 týdnech u 1 z 33 pacientů v 5. roce v klinické studii.
(b) Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu léčby až do 58. týdne (1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok), anebo po 102. týdnu až
do 156. týdne (3. rok), po 156. týdnu až do 204. týdne (4. rok) nebo po 204. týdnu až do 252. týdne
(5. rok).
(c) Pacienti měli také LVDr substituce.
(d) ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými
měřeními nebo na konci otevřeného časového bodu.
(e) ETVr vyskytlá ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.
Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107 log10 kopií/ml, 64%
(9/14) dosáhlo HBV DNA <300 kopií/ml ve 48. týdnu. Těchto 14 pacientů mělo nižší míru genotypové
rezistence na entekavir (kumulativní pravděpodobnost 18,8 % během 5 let sledování) než v celé
studované populaci (viz tabulka). Pacienti refrakterní na lamivudin, kteří dosáhli HBV DNA <104 logkopií/ml stanoveno metodou PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence než ti, kteří toho
nedosáhli (5letá kumulativní pravděpodobnost 17,6 % [n=50] versus 60,5 % [n=135]).

Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a 3: Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované
analýze údajů rezistence na entekavir po schválení registrace zjištěna po dobu léčby entekavirem
vznikající rezistence na entekavir související se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato substituce
byla detekovaná pouze v přítomnosti rezistence na lamivudin související se substitucemi rtL180M a
rtM204V.