Enhertu Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Trastuzumab deruxtekan se podává intravenózně. Nebyly provedeny žádné studie s jinou cestou
podání.

Distribuce

Na základě populační farmakokinetické analýzy byly odhadnuté distribuční objemy centrálního
kompartmentu 28,0 l.

In vitro byla průměrná vazba DXd na lidské plazmatické proteiny přibližně 97 %.

In vitro byl poměr koncentrací DXd v krvi / v plazmě přibližně 0,6.

Biotransformace

Trastuzumab deruxtekan podstupuje intracelulární štěpení lysozomálními enzymy za uvolnění DXd.

Očekává se, že v případě humanizované monoklonální protilátky HER2 IgG1 degradace na malé
peptidy a aminokyseliny skrze katabolické dráhy probíhá stejným způsobem jako u endogenní IgG.

Metabolické studie mikrozomů lidských jater in vitro naznačují, že DXd je metabolizován především
oxidativními dráhami CYP3A4.

Eliminace

Po intravenózním podání trastuzumabu deruxtekanu pacientům s metastazujícím HER2-pozitivním
nebo HER2-low karcinomem prsu byla na základě populační farmakokinetické analýzy vypočtena
clearance trastuzumabu deruxtekanu 0,4 l/den a clearance DXd byla 18,4 l/h. U pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo GEJ byla clearance trastuzumabu
deruxtekanu o 20 % vyšší než u pacientů s metastazujícím HER2-pozitivním karcinomem prsu.
V cyklu 3 byl zdánlivý eliminační poločas přibližně 7 dní. Byla pozorována středně velká kumulace
Po intravenózním podání DXd potkanům byla hlavní eliminační cestou stolice prostřednictvím
žlučových cest. DXd byl nejhojněji se vyskytující složkou v moči, ve stolici a ve žluči. Po
jednorázovém intravenózním podání trastuzumabu deruxtekanu uvolněný DXd nejhojněji se vyskytující složkou v moči a ve stolici. Exkrece DXd nebyla u člověka
zkoumána.

Interakce in vitro

Účinky přípravku Enhertu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
In vitro studie naznačují, že DXd neinhibuje hlavní enzymy CYP450 zahrnující CYP1A2, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6 a 3A. In vitro studie naznačují, že DXd neinhibuje transportéry OAT1, OAT3, OCT1,
OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP, ani BSEP.

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku přípravku Enhertu
In vitro byl DXd substrátem P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 a BCRP.
S léčivými přípravky, které jsou inhibitory transportérů MATE2-K, MRP1 P-gp, OATP1B nebo
BCRP, se neočekávají žádné klinicky významné interakce
Linearita/nelinearita

Expozice trastuzumabu deruxtekanu a uvolněného DXd při intravenózním podání se zvyšovala
úměrně dávce v dávkovém rozmezí 3,2 mg/kg až 8,0 mg/kg dávkybyla variabilita eliminační clearance trastuzumabu deruxtekanu a DXd mezi subjekty 24 %, resp.
28 %, a z hlediska centrálního distribučního objemu 16 %, resp. 55 %. Variabilita hodnot AUC
subjekty byla přibližně 8 %, resp. 14 %.

Zvláštní populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy neměly věk a tělesná hmotnost klinicky významný účinek na expozici trastuzumabu deruxtekanu nebo
uvolněnému DXd.

Starší pacienti
Populační analýza farmakokinetiky ukázala, že věk trastuzumabu deruxtekanu.

Porucha funkce ledvin
Nebyla provedena žádná studie zaměřená na poruchy funkce ledvin. Na základě populační
farmakokinetické analýzy, která zahrnovala pacienty s lehkou Cockcrofta a Gaultaporuchou funkce ledvin, v porovnání s normální funkcí ledvin
Porucha funkce jater
Nebyla provedena žádná studie zaměřená na poruchy funkce jater. Na základě populační
farmakokinetické analýzy není dopad změn na farmakokinetiku trastuzumabu deruxtekanu u pacientů
s hladinou celkového bilirubinu ≤ 1,5násobek ULN, bez ohledu na hodnotu AST, klinicky významný.
U pacientů s hladinou celkového bilirubinu > 1,5 až 3násobek ULN, bez ohledu na hodnotu AST, není
dostatek údajů k vyslovení závěru a u pacientů s hladinou celkového bilirubinu > 3násobek ULN, bez
ohledu na hodnotu AST, nejsou k dispozici žádné údaje
Pediatrická populace
Studie zaměřené na farmakokinetiku trastuzumabu deruxtekanu u dětí a dospívajících nebyly
provedeny.