Enhertu Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory HER2 faktorMechanismus účinku

Přípravek Enhertu, trastuzumab deruxtekan, je konjugát protilátky cílené na HER2 a léčiva.
Protilátkou je humanizovaná anti-HER2 IgG1 navázaná na deruxtekan, inhibitor topoizomerázy I
v plazmě. Funkčně slouží protilátková složka k navázání na HER2, který se vylučuje na povrch
některých nádorových buněk. Po navázání podstupuje komplex trastuzumabu deruxtekanu
internalizaci a štěpení intracelulárního můstku lysozomálními enzymy, které jsou upregulovány
v nádorových buňkách. Po uvolnění způsobuje DXd s permeabilní membránou poškození DNA
a apoptickou smrt buněk. DXd, derivát exatekanu, je přibližně 10krát účinnější než SN-38, aktivní
metabolit irinotekanu.

Studie in vitro naznačují, že protilátková část trastuzumabu deruxtekanu, která má stejnou sekvenci
aminokyselin jako trastuzumab, se také váže na FcγRIIIa a komplement C1q. Protilátka
zprostředkovává buněčnou toxicitu závislou na protilátce ADCCsignalizaci prostřednictvím dráhy fosfatidylinositol 3-kinázy v lidských buňkách karcinomu prsu, které hojně exprimují HER2.

Klinická účinnost

HER2 pozitivní karcinom prsu

Studie DESTINY-Breast03 Účinnost a bezpečnost přípravku Enhertu byly zkoumány ve studii DESTINY-Breast03,
multicentrické, otevřené, aktivně kontrolované, randomizované studii fáze 3 se dvěma rameny, která
zahrnovala pacienty s HER2 pozitivním neresekovatelným a/nebo metastazujícím karcinomem prsu,
kteří podstoupili předchozí léčbu metastazujícího onemocnění trastuzumabem a taxanem nebo u nichž
došlo k recidivě onemocnění během 6 měsíců od ukončení adjuvantní terapie.

K prokázání HER2 pozitivity definované jako HER2 IHC 3+ nebo ISH-pozitivní byly potřebné
archivní vzorky karcinomu prsu. Do studie nebyli zahrnuti pacienti s anamnézou ILD/pneumonitidy
vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo s ILD/pneumonitidou při screeningu, pacienti s neléčenými
a symptomatickými metastázami v mozku, pacienti s anamnézou klinicky významného srdečního
onemocnění a pacienti s předchozí léčbou konjugátem protilátky-léčiva proti HER2 v režimu pro
metastazující karcinom. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 a dostávali buď přípravek Enhertu
v dávce 5,4 mg/kg infuzí jednou za tři týdny. Randomizace byla stratifikována podle statusu hormonálního receptoru,
předchozí léčby pertuzumabem a anamnézy viscerálního onemocnění. Léčba byla podávána až do
progrese onemocnění, úmrtí, stažení souhlasu nebo neakceptovatelné toxicity.

Primárním parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese zaslepenou nezávislou centrální kontrolou léčebné odpovědi pro solidní nádory Celkové přežití založené na hodnocení zkoušejícího, potvrzená míra objektivní odpovědi ORRparametry.

Demografické údaje pacientů a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi jednotlivými léčebnými
rameny vyvážené. Z 524 randomizovaných pacientů byly výchozí demografické údaje
a charakteristiky onemocnění následující: medián věku 54 let starší status výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group status hormonálních receptorů přítomnost metastáz v mozku na začátku hodnocení linii předchozí systémové terapie v režimu pro metastazující karcinom. Podíl pacientů, kteří
neabsolvovali předchozí léčbu metastazujícího onemocnění, dosahoval 9,5 %. Podíl pacientů, kteří
byli již předtím léčeni pertuzumabem, byl 61,1 %.

V předem stanovené interim analýze PFS založené na 245 příhodách plánovaných pro konečnou analýzuu pacientů randomizovaných pro přípravek Enhertu v porovnání s trastuzumabem emtansinem. Údaje
o PFS podle BICR z primární analýzy ORR a DOR z uzávěrky údajů 25. července 2022 jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii DESTINY-BreastParametr účinnosti přípravek Enhertu
n = trastuzumab emtansin
n = Přežití bez progrese Počet příhod Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnota p < 0,000001†
Celkové přežití Počet příhod Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnotac p = 0,PFS podle BICR Počet příhod Medián, měsíce Poměr rizik Potvrzená míra objektivní odpovědi n 95% CI Úplná odpověď n Částečná odpověď n Doba trvání odpovědi podle BICRb
Medián, měsíce CI = interval spolehlivosti reached†vyjádřeno na 6 desetinných míst
a Uzávěrka údajů 21. května b Uzávěrka údajů 25. července 2022 pro předem plánovanou interim analýzu OS
c p- hodnota podle stratifikovaného log-rank testu; protnula hranici účinnosti 0,013.

Obrázek 1: Kaplanův-Meierův graf celkového přežití

Obrázek 2: Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese dle BICR 25. července 2022

Podobné výsledky PFS byly pozorovány napříč předem specifikovanými podskupinami zahrnujícími
předchozí terapii pertuzumabem, status hormonálního receptoru a přítomnost viscerálního
onemocnění.

Studie DESTINY-Breast02 Účinnost a bezpečnost přípravku Enhertu byly zkoumány ve studii DESTINY-Breast02,
multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s aktivní kontrolou, která zahrnovala pacienty
s HER2-pozitivním neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem prsu, který byl rezistentní
nebo refrakterní na předchozí léčbu T-DM1. K prokázání HER2 pozitivity definované jako
HER2 IHC 3+ nebo ISH-pozitivní byly potřebné archivní vzorky karcinomu prsu. Do studie nebyli
zahrnuti pacienti s anamnézou steroidy léčené ILD/pneumonitidy nebo s ILD/pneumonitidou při
screeningu, pacienti s neléčenými a symptomatickými metastázami v mozku a pacienti s anamnézou
klinicky významného srdečního onemocnění. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k léčbě
přípravkem Enhertu v dávce 5,4 mg/kg týdny, nebo k léčbě podle uvážení lékaře kapecitabinpertuzumabem a anamnézy viscerálního onemocnění. Léčba byla podávána do progrese onemocnění,
úmrtí, stažení souhlasu nebo neakceptovatelné toxicity.

Primárním parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese centrální kontrolou bylo celkové přežití objektivní míra odpovědi
Demografické údaje a údaje týkající se onemocnění na začátku studie byly u obou léčebných ramen
podobné. U 608 randomizovaných pacientů byl medián věku 54 let Eastern Cooperative Oncology Group receptorů v mozku na začátku studie zaměřené na léčbu metastáz.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5 a na obrázcích 3 a 4.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii DESTINY-BreastParametr účinnosti
Enhertu
n = Léčba dle uvážení lékaře
n = PFS podle BICR
Počet případů Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnota p < 0,000001†
Celkové přežití Počet případů Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnota p = 0,PFS podle hodnocení vyšetřujícího
Počet případů Medián, měsíce Poměr rizik Potvrzená objektivní míra odpovědi n 95% CI Úplná odpověď n Částečná odpověď n Parametr účinnosti
Enhertu
n = Léčba dle uvážení lékaře
n = Doba trvání odpovědi podle BICR
Medián, měsíce CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout
† vyjádřeno na 6 desetinných míst
a p-hodnota podle stratifikovaného log-rank testu; protnula hranici účinnosti 0,004.

Obrázek 3: Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese podle BICR


Obrázek 4: Kaplanův-Meierův graf celkového přežití


Studie DESTINY-Breast01 Účinnost a bezpečnost přípravku Enhertu byly zkoumány ve studii DESTINY-Breast01,
multicentrické, otevřené studii fáze 2 s jedním ramenem, která zahrnovala pacienty s HERpozitivním neresekovatelným a/nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří podstoupili dva nebo více
programů na bázi anti-HER2, zahrnující trastuzumab emtansin a pertuzumab pozitivní byly potřebné archivní vzorky karcinomu prsu. Do studie nebyli zahrnuti pacienti
s anamnézou léčené ILD nebo s ILD při screeningu, pacienti s neléčenými a symptomatickými
metastázami v mozku a pacienti s anamnézou klinicky významného srdečního onemocnění. Zařazení
pacienti měli alespoň 1 měřitelnou lézi podle RECIST v1.1. Přípravek Enhertu byl podáván formou
intravenózní infuze v dávce 5,4 mg/kg jednou za tři týdny až do progrese onemocnění, úmrtí, stažení
souhlasu nebo neakceptovatelné toxicity. Primárním parametrem účinnosti byla potvrzená objektivní
míra odpovědi léčebného záměru central review, ICRresponse, DOR
U 184 pacientů zařazených do studie DESTINY-Breast01 byly výchozí demografické a anamnestické
údaje následující: medián věku 55 let běloši Cooperative Oncology Group mozku
Dřívější analýza prokázala potvrzenou objektivní míru odpovědi 60,9 % respondérů a 54,9 % částečných respondérů; u 36,4 % bylo onemocnění stabilizované, u 1,6 %
progredující a 1,1 % nebylo možné vyhodnotit. V té době byl medián doby trvání odpovědi
14,8 měsíce Výsledky účinnosti aktualizovaného ukončení sběru údajů s mediánem doby trvání následné odpovědi
20,5 měsíce
Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii DESTINY-Breast01 podle původního léčebného záměru DESTINY-Breast01 n = Potvrzená objektivní míra odpovědi Úplná odpověď Částečná odpověď Doba trvání odpovědi‡
Medián, měsíce % doby trvání odpovědi ≥ 6 měsíců ORR 95% CI vypočteno pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody
CI = interval spolehlivosti
95% CI vypočteno pomocí Brookmeyerovy-Crowleyho metody
*Potvrzené odpovědi buď CR/PR, potvrzené opakovanou zobrazovací metodou minimálně 4 týdny po návštěvě, kdy byla odpověď
poprvé pozorována.
†Ze 184 pacientů bylo onemocnění stabilizované u 35,9 %, u 1,6 % progredující a 1,1 % nebylo možné
vyhodnotit.
‡Zahrnuje 73 pacientů s cenzurovanými údaji
§Na základě Kaplanova-Meierova odhadu
NR = nebylo dosaženo

V rámci předem specifikovaných podskupin byla konzistentně pozorována protinádorová aktivita na
základě předchozí terapie pertuzumabem a statutu hormonálních receptorů.

HER2-low karcinom prsu

DESTINY-Breast04 Účinnost a bezpečnost přípravku Enhertu byly studovány v DESTINY-Breast04, randomizované,
multicentrické, otevřené studii fáze 3, do které bylo zařazeno 557 dospělých pacientů
s neresekovatelným nebo metastazujícím HER2-low karcinomem prsu. Studie zahrnovala 2 kohorty:
494 pacientů s pozitivitou na hormonální receptory receptory zbarvení membrány u více než 10 % nádorových buněkPATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu dříve podstoupit chemoterapii v režimu pro metastazující karcinom nebo u nich během adjuvantní
chemoterapie nebo do 6 měsíců po jejím ukončení muselo dojít k recidivě onemocnění. Podle kritérií
pro zařazení museli pacienti, kteří byli HR+, podstoupit alespoň jednu endokrinní terapii a v době
randomizace museli být nezpůsobilí pro další endokrinní terapii. Pacienti byli randomizováni
v poměru 2:1 k podávání buď přípravku Enhertu 5,4 mg/kg týdny, nebo chemoterapie podle volby lékaře gemcitabin 10,3 %, nab paklitaxel 10,3 %, nebo paklitaxel 8,2 %podle stavu HER2 IHC vzorků karcinomu chemoterapie v režimu pro metastazující karcinom toxicity. Do studie nebyli zařazeni pacienti s anamnézou ILD/pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy
nebo s ILD/pneumonitidou při screeningu a klinicky významným srdečním onemocněním. Taktéž
nebyli zařazeni pacienti s neléčenými nebo symptomatickými mozkovými metastázami nebo
výkonnostním stavem ECOG > 1.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo u pacientek s HR+ karcinomem prsu přežití bez
progrese parametry účinnosti byly PFS hodnocený BICR na základě RECIST v1.1 v celkové populaci randomizovaní pacienti s HR+ a HR-populaci. ORR, DOR a pacientem hlášené výsledky
Demografické charakteristiky a výchozí charakteristiky nádoru byly mezi léčebnými rameny podobné.
Medián věku 557 randomizovaných pacientů byl 57 let 65 let a více; 99,6 % byly ženy a 0,4 % muži; 47,9 % byli běloši, 40,0 % byli Asijci a 1,8 % byli
černoši nebo Afroameričané. Pacienti měli na počátku výkonnostní stav ECOG 0 metastázy v játrech, 32,9 % metastázy v plicích a 5,7 % metastázy v mozku. Procento pacientů, kteří
dříve užívali antracykliny v rámci pokročilém a/nebo metastazujícím onemocnění. V režimu pro metastazující karcinom měli pacienti
medián 3 předchozích linií systémové terapie 40,9 % 2 předchozí režimy chemoterapie; 3,9 % bylo v časné fázi progrese neo/adjuvantní léčby
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 7 a na obrázcích 5 a 6.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti ve studii DESTINY-BreastParametr
účinnosti
Kohorta HR+ Celková populace
Enhertu
chemoterapie
Enhertu
chemoterapie
Celkové přežití
Počet příhod
Medián,
měsíce CI23,9 Poměr rizik
p-hodnota 0,0028 0,Přežití bez progrese podle BICR
Počet příhod
Medián,
měsíce CI10,1 Poměr rizik
p-hodnota < 0,0001 < 0,Potvrzená míra objektivní odpovědi podle BICR*
n 95% CI 47,0, 58,0 11,0, 22,8 47,1, 57,4 11,3, 22,Úplná
odpověď n
12 Částečná
odpověď n
164 Trvání odpovědi podle BICR*
Medián,
měsíce CI10,7 CI = interval spolehlivosti
*Na základě údajů z elektronického formuláře kazuistiky pro kohortu HR+: n = 333 pro rameno s přípravkem
Enhertu a n = 166 rameno s chemoterapií.

Konzistentní přínos OS a PFS byl pozorován u předem specifikovaných podskupin, včetně stavu HR,
předchozí léčby CDK4/6i, počtu předchozích chemoterapií a stavu IHC 1+ a IHC 2+/ISH-.
V podskupině HR- byl medián OS 18,2 měsíce randomizovaných k podávání přípravku Enhertu ve srovnání s 8,3 měsíce u pacientů randomizovaných k podávání chemoterapie s poměrem rizik 0,48 Medián PFS byl 8,5 měsíce Enhertu a 2,9 měsíce s poměrem rizik 0,46
Obrázek 5: Kaplanův-Meierův graf celkového přežití

Obrázek 6: Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese podle BICR

Karcinom žaludku

Studie DESTINY- Gastric02 Účinnost a bezpečnost přípravku Enhertu byly zkoumány ve studii DESTINY-Gastric02,
multicentrické, otevřené studii fáze 2 s jedním ramenem prováděné na pracovištích v Evropě
a Spojených státech. Studie zahrnovala pacienty s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
HER2 pozitivním adenokarcinomem žaludku nebo GEJ, u kterých došlo k progresi při předchozím
režimu založeném na trastuzumabu. Pacienti museli mít centrálně potvrzenou HER2 pozitivitu
definovanou jako IHC 3+ nebo IHC 2+/ISH pozitivní. Do studie nebyli zahrnuti pacienti s anamnézou
ILD/pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy nebo ILD/pneumonitidy při screeningu, pacienti
s anamnézou klinicky významného srdečního onemocnění a pacienti s aktivními metastázami
v mozku. Přípravek Enhertu byl podáván intravenózní infuzí v dávce 6,4 mg/kg jednou za tři týdny až
do progrese onemocnění, úmrtí, stažení souhlasu nebo neakceptovatelné toxicity. Primárním
parametrem účinnosti byla potvrzená ORR posuzovaná ICR na základě kritérií RECIST v1.1. DOR
a OS byly sekundárními cílovými parametry.

U 79 pacientů zařazených do studie DESTINY-Gastric02 byly demografické charakteristiky a výchozí
charakteristiky onemocnění následující: medián věku 61 let 87 % běloši, 5,0 % Asijci a 1,0 % černoši nebo Afroameričané. Pacienti měli status výkonnosti dle
Eastern Cooperative Oncology Group žaludku a 66 % adenokarcinom GEJ; 86 % bylo IHC 3+ a 13 % bylo IHC 2+/ISH pozitivních; 63 %
mělo metastázy v játrech.

Výsledky účinnosti pro ORR a DOR jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8 Výsledky účinnosti ve studii DESTINY- Gastric02 Parametr účinnosti DESTINY-Gastric02 n = Uzávěrka údajů: 8. listopadu Potvrzená objektivní míra odpovědi†
% Úplná odpověď n Částečná odpověď n Doba trvání odpovědi
Medián§, měsíce
8, 1 NE = nelze odhadnout * Zahrnuje všechny pacienty, kterým byla podána alespoň jedna dávka přípravku Enhertu.
† Posuzováno nezávislým centrálním hodnocením
‡ Vypočteno pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody
§Na základě Kaplanova-Meierova odhadu
¶ Vypočteno pomocí Brookmeyerovy-Crowleyho metody.

Studie DESTINY-Gastric01 Účinnost a bezpečnost přípravku Enhertu byly zkoumány ve studii DESTINY-Gastric01,
multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze 2 prováděné na pracovištích v Japonsku a Jižní
Koreji. Tato podpůrná studie zahrnovala dospělé pacienty s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
HER2 pozitivním adenokarcinomem žaludku nebo GEJ, u kterých došlo k progresi po předchozích
nejméně dvou režimech včetně trastuzumabu, fluoropyrimidinu a platiny. Pacienti byli randomizováni
v poměru 2:1 k léčbě buď přípravkem Enhertu irinotekanem pozitivitu HER2 definovanou jako IHC 3+ nebo IHC 2+/ISH pozitivní. Do studie nebyli zařazeni
pacienti s anamnézou ILD/pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy nebo ILD/pneumonitidy při
screeningu, pacienti s anamnézou klinicky významného srdečního onemocnění a pacienti s aktivními
metastázami v mozku. Léčba byla podávána až do progrese onemocnění, úmrtí, stažení souhlasu nebo
neakceptovatelné toxicity. Primárním parametrem účinnosti byla nepotvrzená ORR posouzená ICR na
základě kritérií RECIST v1.1. Celkové přežití ORR byly sekundárními cílovými parametry.

Demografické údaje pacientů a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi jednotlivými léčebnými
rameny obdobné. U 188 pacientů byl medián věku 66 let a 100 % Asijci. Pacienti měli status výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group buď 0 bylo IHC 3+ a 23 % bylo IHC 2+/ISH pozitivních; 54 % mělo metastázy v játrech; 29 % mělo
metastázy v plicích; součet průměrů cílových lézí byl < 5 cm u 47 %, ≥ 5 cm až < 10 cm u 30 %
a ≥ 10 cm u 17 %; 55 % absolvovalo dva a 45 % tři nebo více předchozích režimů v lokálně
pokročilém nebo metastazujícím stadiu.

Výsledky účinnosti chemoterapii podle volby lékaře 11,3 % 31,7 % vůči 11,3 %. Dalším výsledkem účinnosti přípravku Enhertu oproti chemoterapii podle volby
lékaře byl medián DOR 12,5 měsíce PFS byl 5,6 měsíce CI: 0,31; 0,71]Enhertu pro přežití ve srovnání se skupinou používající chemoterapii dle výběru lékaře rizik = 0,60Enhertu a 8,9 měsíce
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prsu a žaludku u pediatrické populace viz bod 4.2
Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.