Endoxan Užívání po expiraci, upozornění a varování

Rizikové faktory pro toxicitu cyklofosfamidu a její důsledky, které jsou popsané v tomto a v dalších
bodech, mohou představovat kontraindikace, pokud cyklofosfamid není používán k léčbě život
ohrožujících stavů. V takových situacích je nutné individuální zhodnocení rizika a očekávaného
přínosu.

VAROVÁNÍ
Myelosuprese, imunosuprese, infekce
• Léčba přípravkem Endoxan může způsobit myelosupresi a výrazné snížení imunitní odpovědi.
• Myelosuprese vyvolaná cyklofosfamidem může vést k leukopenii, neutropenii, trombocytopenii
(spojené s vyšším rizikem krvácivých příhod) a anémii.
• Těžká imunosuprese vedla k závažným, někdy i fatálním infekcím. Zároveň byla zaznamenána
sepse a septický šok. Mezi infekce zaznamenané v souvislosti s podáním přípravku Endoxan
patří pneumonie a další bakteriální, mykotické, virové, protozoální a parazitární infekce.
• Může dojít k reaktivaci latentních infekcí. Reaktivace byla zaznamenána u různých bakteriálních,
mykotických, virových, protozoálních a parazitárních infekcí.
• Infekce je nutno adekvátně léčit.
• V některých případech neutropenie může být indikována antimikrobiální profylaxe dle zvážení
ošetřujícího lékaře.
• V případě neutropenické horečky je nutno podat antibiotika a/nebo antimykotika.
• Přípravek Endoxan má být používán s opatrností, pokud vůbec, u pacientů s těžkou poruchou
funkce kostní dřeně a u pacientů s těžkou imunosupresí.
• Pokud to není zcela nezbytné, přípravek Endoxan nemá být podáván pacientům s počtem
leukocytů pod 2 500 buněk/μl (buněk/mm3) a/nebo počtem trombocytů pod 50 000 buněk/μl
(buněk/mm3).
• U pacientů s těžkou infekcí nebo u nichž se rozvíjí těžká infekce, nemá být léčba přípravkem
Endoxan zahájena nebo má být přerušena či snížena jeho dávka.
• Pokles v počtu periferních krevních buněk a trombocytů a doba obnovy se může zvyšovat se
zvyšující se dávkou cyklofosfamidu.
• Nejnižších hodnot počtu leukocytů a trombocytů se obvykle dosahuje po 1 až 2 týdnech léčby.
Kostní dřeň se zotaví relativně rychle a počet buněk v periferní krvi se obvykle vrátí k normálu
přibližně po 20 dnech.
• Těžkou myelosupresi je nutno očekávat zejména u pacientů, kteří byli již dříve léčeni nebo jsou
v současnosti léčeni souběžnou chemoterapií a/nebo radioterapií.
• U všech pacientů je během léčby nutné pečlivé hematologické sledování.
- Počet leukocytů musí být stanoven před každým podáním a pravidelně během léčby (v intervalu
až 7 dnů po zahájení léčby a každé 2 dny, pokud počty klesnou pod 3 000 buněk/ μl
(buněk/mm3).
- Počet trombocytů a hladina hemoglobinu musí být stanoveny před každým podáním a
v adekvátních intervalech po podání.

Močové cesty a renální toxicita
• Při léčbě přípravkem Endoxan byla zaznamenána hemoragická cystitida, pyelitida, ureteritida a
hematurie. Může dojít k ulceraci/nekróze močového měchýře, fibróze/kontraktuře a sekundární
malignitě.
• Urotoxicita může vyžadovat přerušení léčby.
• Může být nutná cystektomie kvůli fibróze, krvácení nebo sekundární malignitě.
• Byly zaznamenány případy fatální urotoxicity.
• Urotoxicita se může vyskytnout při krátkodobém i dlouhodobém podávání cyklofosfamidu. Po
jednorázových dávkách cyklofosfamidu byla zaznamenána hemoragická cystitida.
• Předchozí či souběžná radioterapie nebo léčba busulfanem může zvýšit riziko hemoragické
cystitidy vyvolané cyklofosfamidem.
• Cystitida je obecně zpočátku nebakteriální. Poté může následovat sekundární bakteriální
kolonizace.

• Před zahájením léčby je nutné vyloučit či korigovat případné obstrukce močových cest (viz bod
4.3).
• Močový sediment má být pravidelně vyšetřován na přítomnost erytrocytů a dalších známek
uro/nefrotoxicity.
• Přípravek Endoxan má být používán s opatrností nebo nemá být používán vůbec u pacientů
s aktivní infekcí močových cest.
• Adekvátní léčba mesnou a/nebo silná hydratace k podpoře diurézy mohou významně snížit
frekvenci a závažnost toxicity na močový měchýř. Je důležité zajistit, aby se pacientův močový
měchýř pravidelně vyprazdňoval.
• Hematurie obvykle vymizí za několik dnů po ukončení léčby přípravkem Endoxan, může však i
přetrvávat.
• Při výskytu závažné hemoragické cystitidy je obvykle nutné ukončit léčbu přípravkem Endoxan.
• Přípravek Endoxan byl též spojován s nefrotoxicitou, včetně renální tubulární nekrózy.
• V souvislosti s podáváním přípravku Endoxan byla zaznamenána hyponatremie spojená se
zvýšením celkového množství vody v těle, akutní intoxikací vodou a syndromem připomínajícím
SIADH (syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu). Byly zaznamenány i fatální
případy.

Kardiotoxicita, použití u pacientů se srdečními chorobami
• V souvislosti s léčbou přípravkem Endoxan byla zaznamenána myokarditida a myoperikarditida,
které mohou být doprovázeny významným perikardiálním výpotkem a srdeční tamponádou a
mohou vést k závažnému, někdy i fatálnímu městnavému srdečnímu selhání.
• Histopatologické vyšetření primárně ukazuje na hemoragickou myokarditidu. Hemoperikard se
vyskytl sekundárně u hemoragické myokarditidy a myokardiální nekrózy.
• Akutní kardiální toxicita byla zaznamenána při jednorázové dávce nižší než 20 mg/kg
cyklofosfamidu.
• Po prodělání léčebného režimu cyklofosfamidem byla u pacientů s nebo bez jiných projevů
kardiotoxicity zaznamenána supraventrikulární arytmie (včetně atriální fibrilace a flutteru) a
ventrikulární arytmie (včetně závažného prodloužení intervalu QT spojeného s ventrikulární
tachyarytmií).
• Riziko kardiotoxicity cyklofosfamidu může být zvýšeno např. po vysokých dávkách
cyklofosfamidu, u pacientů vyššího věku a u pacientů po předchozí radioterapii srdeční oblasti
a/nebo po předchozí či při souběžné léčbě jinými kardiotoxickými látkami. Viz bod 4.5.
• Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s rizikovými faktory pro vznik kardiotoxicity a u
pacientů s existující srdeční chorobou.

Plicní toxicita
• Během léčby a po léčbě přípravkem Endoxan byla popsána pneumonitida a plicní fibróza.
Zároveň bylo zaznamenáno pulmonální venookluzivní onemocnění a jiné formy plicní toxicity.
Zaznamenána byla i plicní toxicita vedoucí k respiračnímu selhání.
• Ačkoli incidence plicní toxicity související s cyklofosfamidem je nízká, prognóza u postižených
pacientů je velmi špatná.
• Opožděně nastupující pneumonitida (za více než 6 měsíců po nasazení cyklofosfamidu) bývá
spojena se zvláště vysokou mortalitou. Pneumonitida se může rozvinout i po uplynutí několika
let od léčby přípravkem Endoxan.
• Akutní plicní toxicita byla popsána i po jediné dávce cyklofosfamidu.

Sekundární malignity
• Stejně jako u každé cytotoxické léčby představuje léčba přípravkem Endoxan riziko
sekundárních tumorů a jejich prekurzorů coby pozdních následků léčby.
• Riziko nádorů močových cest a riziko myelodysplastických změn částečně progredujících do
akutních leukemií je zvýšené. Mezi další malignity zaznamenané po použití přípravku Endoxan
nebo režimech obsahujících cyklofosfamid patří lymfom, tyroidální karcinom a sarkomy.
• V několika případech došlo k rozvoji sekundární malignity za několik let po ukončení léčby
cyklofosfamidem. Malignity byly zaznamenány i při expozici cyklofosfamidu in utero (nebo
v průběhu prenatálního vývoje).

• Prevence vzniku hemoragické cystitidy může významně snížit riziko vzniku nádoru močového
měchýře.

Venookluzivní onemocnění jater
• U pacientů léčených přípravkem Endoxan bylo popsáno venookluzivní onemocnění jater (veno-
occlusive liver disease, VOLD).
• Cytoredukční režim v rámci přípravy na transplantaci kostní dřeně obsahující cyklofosfamid
v kombinaci s radiací celého těla, busulfanem či jinými látkami byl identifikován jako hlavní
rizikový faktor pro rozvoj VOLD (viz bod 4.5). Po cytoredukční léčbě se klinický syndrom
obvykle rozvine během 1 až 2 týdnů po transplantaci a typicky se projevuje náhlým zvýšením
tělesné hmotnosti, bolestivou hepatomegalií, ascitem a hyperbilirubinemií/žloutenkou.
• Byl však hlášen rozvoj VOLD i u pacientů dlouhodobě léčených nízkými imunosupresivními
dávkami cyklofosfamidu.
• Může se rozvinout hepatorenální syndrom a multiorgánové selhání jako komplikace VOLD. Byl
zaznamenán i fatální případ VOLD související s podáním přípravku Endoxan.
• Mezi rizikové faktory predisponující pacienta k rozvoji VOLD při vysokodávkové cytoredukční
terapii patří:
– existující porucha jaterní funkce
– předchozí radioterapie břicha
– špatná prognóza.

Genotoxicita
• Přípravek Endoxan je genotoxický a mutagenní jak pro somatické, tak i mužské a ženské
pohlavní buňky. Proto nemají ženy během léčby přípravkem Endoxan otěhotnět a muži počít
dítě.
• Muži nemají počít dítě dříve než za 6 měsíců po ukončení léčby.
• Údaje na zvířatech ukazují, že expozice oocytů během folikulárního vývoje může vést ke
sníženému počtu implantací a životaschopných gravidit a ke zvýšenému riziku malformací.
Tento účinek je třeba mít na paměti v případě zamýšlené fertilizace nebo otěhotnění po ukončení
léčby přípravkem Endoxan. Přesná délka folikulárního vývoje u člověka není známa, může být
však delší než 12 měsíců.
• Sexuálně aktivní ženy a muži mají během těchto období používat spolehlivé antikoncepční
metody.
Viz také bod 4.6.

Ženy jako pacietnky
• U signifikantního procenta žen léčených přípravkem Endoxan se rozvíjí amenorea, a to
přechodná či trvalá, spojená s poklesem estrogenů a zvýšenou sekrecí gonadotropinu.
• Zejména u starších žen může být amenorea trvalá.
• V souvislosti s léčbou přípravkem Endoxan byla zaznamenána oligomenorea.
• U dívek léčených přípravkem Endoxan před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární
pohlavní znaky normálně a mají pravidelnou menstruaci.
• Dívky léčené přípravkem Endoxan před nástupem puberty později otěhotněly.
• Dívky léčené přípravkem Endoxan, které si po ukončení léčby udržely ovariální funkci, mají
zvýšené riziko rozvoje předčasné menopauzy (ukončení menstruačních cyklů před 40. rokem
věku).

Muži jako pacienti
• U mužů léčených přípravkem Endoxan se může rozvinout oligospermie nebo azoospermie, která
je obvykle spojena se zvýšením gonadotropinu, ale normální sekrecí testosteronu.
• Sexuální potence a libido obvykle nejsou u těchto pacientů narušeny.
• U chlapců léčených přípravkem Endoxan před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární
pohlavní znaky normálně, ale mohou mít oligospermii nebo azoospermii.
• Může se vyskytnout určitý stupeň atrofie varlat.
• Azoospermie navozená přípravkem Endoxan je u některých pacientů reverzibilní, ale
reverzibilita se může objevit až za několik let po ukončení léčby.

• Muži, kteří byli dočasně sterilní při léčbě přípravkem Endoxan, byli schopni později počít dítě.

Anafylaktické reakce, zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami
V souvislosti s cyklofosfamidem byly hlášeny anafylaktické reakce včetně fatálních.

Byla zaznamenána možná zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami.

Porucha hojení ran
• Přípravek Endoxan může narušit běžný proces hojení ran.


UPOZORNĚNÍ
Alopecie
• Byla zaznamenána alopecie, jejíž výskyt se obvykle zvyšuje se zvyšující se dávkou.
• Alopecie může vést až k holohlavosti.
• Opětovný růst vlasů lze očekávat po ukončení léčby nebo dokonce ještě během pokračující
léčby, vlasy však mohou mít jinou strukturu či barvu.

Nauzea a zvracení
• Podávání přípravku Endoxan může vyvolat nauzeu a zvracení.
• K prevenci a zmírnění nauzey a zvracení je nutno řídit se současnými pokyny týkajícími se
použití antiemetik.
• Konzumace alkoholu může zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofosfamidem.

Stomatitida
• Podávání přípravku Endoxan může vyvolat stomatitidu (orální mukozitidu).
• Je nutno řídit se současnými pokyny týkajícími se opatření k prevenci a zmírnění stomatitidy.

Paravenózní podání
• Cytostatický účinek cyklofosfamidu nastává po jeho aktivaci, k níž dochází hlavně v játrech.
Proto je riziko poškození tkáně po náhodném paravenózním podání velmi nízké.
• V případě náhodného paravenózního podání přípravku Endoxan má být infuze ihned ukončena,
extravaskulární roztok cyklofosfamidu odsát zavedenou kanylou a nasazena další vhodná
opatření.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin
U pacientů s renálním poškozením, zejména závažným, může snížená renální exkrece vést ke zvýšení
plazmatických hladin cyklofosfamidu a jeho metabolitů. To může vést ke zvýšení toxicity, proto je
nutno renální poškození vzít v úvahu při stanovování dávky u těchto pacientů. Viz také bod 4.2.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Těžké jaterní poškození může vést ke snížení aktivace cyklofosfamidu. To může změnit účinnost
léčby přípravkem Endoxan, proto je třeba vzít jaterní poškození v úvahu při volbě dávky a interpretaci
odpovědi na zvolenou dávku.

Použití u pacientů po adrenalektomii
U pacientů s adrenální insuficiencí může být nutné zvýšení dávky kortikoidní substituce, protože jsou
vystaveni toxickému stresu po podání cytostatik, včetně cyklofosfamidu.