Enapril Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenzívum, inhibitor enzymu konvertujícího
angiotenzin.
ATC kód: C09AA Enapril (enalapril-maleinát) je solí enalaprilu, derivátu dvou aminokyselin L-alaninu a L-
prolinu, s kyselinou maleinovou. Angiotenzin-konvertující enzym (ACE) je
peptidyldipeptidáza, která katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na vazopresoricky účinný
angiotenzin II. Po absorpci je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje ACE.
Inhibice ACE vyúsťuje ve snížení angiotenzinu II v plasmě, což vede ke zvýšení aktivity
reninu v plasmě (odstraněním negativní zpětné vazby uvolňování reninu) a k poklesu sekrece
aldosteronu.
ACE je shodný s kinázou II. Proto může Enapril blokovat také rozpad bradykininu, silně
vazopresorického peptidu. Role, kterou tento efekt hraje v terapeutickém působení enalapril-
maleinátu, zůstává neobjasněna.
I když se předpokládá, že Enapril snižuje krevní tlak primárně supresí systému renin-
angiotenzin-aldosteron, enalapril-maleinát působí antihypertenzně i u pacientů s hypertenzí
provázenou nízkou hladinou reninu.
Podávání přípravku Enapril pacientům s hypertenzí způsobuje snížení krevního tlaku v leže i
ve stoje, aniž by docházelo k výraznému zvýšení srdeční frekvence.
Symptomatická posturální hypotenze je vzácná. U některých pacientů může nastavení
optimálního snížení krevního tlaku vyžadovat několik týdnů léčby. Náhlé vysazení přípravku
Enapril nebylo spojeno s rychlým vzestupem krevního tlaku.
Účinná inhibice aktivity ACE se obvykle objevuje 2 až 4 hodiny po perorálním podání
jednotlivé dávky enalapril-maleinátu. Nástup antihypertenzního působení byl obvykle
pozorován v první hodině, maximálního snížení krevního tlaku bylo dosaženo do 4-6 hodin
po podání. Délka trvání účinku je závislá na dávce. V doporučených dávkách však bylo
prokázáno, že antihypertenzní a hemodynamické působení přetrvávalo alespoň 24 hodin.
U pacientů s esenciální hypertenzí bylo ve studiích hemodynamiky snížení krevního tlaku
provázeno snížením periferní arteriální rezistence se zvýšením srdečního výdeje a malými
nebo žádnými změnami srdeční frekvence. Po podání přípravku Enapril došlo ke zvýšení
průtoku krve ledvinami, glomerulární filtrace nebyla změněna. Zadržování sodíku ani vody
nebylo prokázáno. U pacientů s nízkou glomerulární filtrací před léčbou však obvykle došlo k
jejímu zvýšení.
U diabetických i nediabetických pacientů s onemocněním ledvin bylo po podání enalaprilu v
krátkodobých klinických studiích pozorováno snížení albuminurie a snížení vylučování IgG i
celkového proteinu ledvinami.
Při podávání společně s diuretiky thiazidového typu je snížení krevního tlaku přípravkem
Enapril minimálně aditivní. Enapril může snižovat nebo zabraňovat rozvoji hypokalemie
indukované thiazidy.
U pacientů se srdečním selháním léčených srdečními glykosidy a diuretiky byla léčba
perorálně nebo injekčně podaným enalapril-maleinátem spojena s poklesem periferní
rezistence a krevního tlaku. Srdeční výdej se zvýšil, zatímco srdeční frekvence (obvykle
zvýšená u pacientů se srdečním selháním) se snížila. Došlo také ke snížení plicního
kapilárního tlaku v zaklínění. Námahová tolerance a závažnost srdečního selhání (měřeno
podle kritérií New York Heart Association) se zlepšily. Tyto účinky přetrvávaly i při
dlouhodobé léčbě.
U pacientů s mírným nebo středně závažným srdečním selháním enalapril zpomalil
progresivní dilataci srdce / zbytnění a selhání, což bylo doloženo snížením náplně levé
komory na konci diastoly a systoly a zlepšením ejekční frakce. Multicentrická,
randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (SOLVD Prevention trial)
zkoumala populaci s asymptomatickou dysfunkcí levé komory (LVEF < 35%). 4228 pacientů
bylo randomizováno k užívání placeba (n = 2117) nebo enalaprilu (n = 2111). Ve skupině
užívající placebo mělo 818 pacientů srdeční selhání nebo zemřelo (38,6%) v porovnání s pacienty ze skupiny užívající enalapril (29,8%) (snížení rizika: 29%, 95% CI: 21-36%, p <
0,001). 518 pacientů ve skupině užívající placebo (24,5%) a 434 pacientů ve skupině užívající
enalapril (20,6%) zemřelo nebo bylo hospitalizováno pro nově vzniklé nebo zhoršené srdeční
selhání (snížení rizika: 20%, 95% CI: 9-30%, p < 0,001).
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (SOLVD
Treatment trial) zkoumala populaci se symptomatickým městnavým srdečním selháním z
důvodu systolické dysfunkce (ejekční frakce < 35%). 2569 pacientů užívajících konvenční
léčbu srdečního selhání bylo randomizovaně rozděleno do skupiny užívající placebo (n =
1284) nebo enalapril (n = 1285). Ve skupině s placebem bylo 510 úmrtí (39,7%) ve srovnání
se 452 úmrtími ve skupině s enalaprilem (35,2%) (snížení rizika: 16%, 95% CI: 5-26%, p =
0,0036). Ve skupině s placebem bylo 461 úmrtí z kardiovaskulárních příčin ve srovnání s úmrtími ve skupině s enalaprilem (snížení rizika: 18%, 95% CI: 6-28%, p < 0,002), a to
zejména vzhledem k poklesu úmrtí na progresivní srdeční selhání (251 ve skupině s placebem
vs. 209 ve skupině s enalaprilem, snížení rizika: 22%, 95% CI: 6-35%). Pro zhoršení
srdečního selhání zemřelo nebo bylo hospitalizováno méně pacientů (736 pacientů ve skupině
s placebem a 613 ve skupině s enalaprilem) (snížení rizika: 26%, 95% CI: 18-34%, p <
0,0001). Celkově ve studii SOLVD enalapril-maleinát snižoval u pacientů s dysfunkcí levé
komory riziko infarktu myokardu o 23% (95% CI: 11-34%, p < 0,001) a riziko hospitalizace
pro nestabilní anginu pectoris o 20% (95% CI: 9-29%, p < 0,001).
Zkušenosti s podáváním pediatrickým pacientům s hypertenzí starším 6 let jsou omezené. V
klinické studii zahrnující 110 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 6-16 let a
tělesnou hmotností >= 20 kg a glomerulární filtrací < 30 ml/min / 1,73 m2 užívali pacienti
vážící méně než 50 kg 0,625, 2,5 nebo 20 mg enalapril-maleinátu denně a pacienti vážící kg a více užívali 1,25, 5 nebo 40 mg enalapril-maleinátu denně. Podávání enalapril-maleinátu
jednou denně snižovalo krevní tlak v závislosti na dávce. Závislost antihypertenzního účinku
enalaprilu na dávce byla shodná u všech podskupin (věk, Tannerovo stádium, pohlaví, rasa).
U nejnižších studovaných dávek 0,625 mg a 1,25 mg, což odpovídá průměru 0,02 mg/kg
jednou denně, se však neprokázalo konzistentní antihypertenzní působení. Maximální
studovaná dávka byla 0,58 mg/kg (až 40 mg) jednou denně. Profil nežádoucích účinků není u
pediatrických pacientů odlišný od profilu pozorovaného u dospělých pacientů.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA
NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání
kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes
mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno
zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k
podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou
nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní
terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes
mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo
obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací.
Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s
aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné
nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve
skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.