Enalapril vitabalans Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu ATC kód: C09A A
Enalapril je maleinátová sůl enalaprilu, derivátu dvou aminokyselin, L-alaninu a L-prolinu. Angiotenzin
konvertující enzym (ACE) je peptidyldipeptidáza, která katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na látku
zvyšující krevní tlak angiotenzin II. Po absorpci je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje
ACE. Inhibice ACE má za následek pokles plazmatického angiotenzinu II, který vede ke zvýšení
plazmatické reninové aktivity a k poklesu sekrece aldosteronu.

ACE je identický s kininázou II. Tímto způsobem může enalapril také blokovat degradaci bradykininu,
významného vazopresorického peptidu. Avšak úlohu, kterou tato skutečnost hraje v terapeutickém účinku
Enalapril Vitabalansu, je ještě třeba objasnit.

Mechanismus účinku
I když se uvažuje, že enalapril primárně snižuje hypertenzi potlačením systému renin-angiotensin-
aldosteron, působí enalapril proti vysokému tlaku dokonce i u hypertoniků s nízkou hladinou reninu.

Farmakodynamické účinky
Podávání enalaprilu pacientům s hypertenzí snižuje krevní tlak naměřený vestoje i vleže na zádech bez
významného ovlivnění srdeční tepové frekvence.

Symptomatická posturální hypotenze se nevyskytuje často. U některých pacientů může optimální snížení
krevního tlaku vyžadovat několik týdnů léčby. Při náhlém vysazení enalaprilu nedošlo k rychlému vzrůstu
krevního tlaku.

Účinná inhibice aktivity ACE nastává obvykle 2-4 hodiny po perorálním podání individuální dávky
enalaprilu. Nástup antihypertenzní aktivity byl obvykle pozorován za jednu hodinu s vrcholem snížení
krevního tlaku za 4 až 6 hodin po podání léku. Trvání účinku souvisí s dávkou. Ukázalo se však, že při
doporučených dávkách se antihypertenzní a hemodynamické účinky udrží nejméně po dobu 24 hodin.

V hemodynamických studiích u pacientů s esenciální hypertenzí byl pokles krevního tlaku doprovázen
snížením periferní arteriální rezistence se zvýšením minutového výdeje a malou či žádnou změnou srdeční
frekvence. Při následujícím podávání enalaprilu byl zvýšen průtok krve ledvinami; glomerulární filtrace
byla nezměněna. Avšak u pacientů s nízkou úrovní glomerulární filtrace před léčbou nastalo obvykle její
zvýšení. Nebyla zjištěna retence sodíku či vody.

V krátkodobých klinických studiích u diabetických a nediabetických pacientů s ledvinovým onemocněním
bylo pozorováno snížení albuminurie a vylučování IgG močí a celkové bílkoviny v moči po podání
enalaprilu. Pokud je enalapril podán společně s thiazidovým diuretikem jsou jejich účinky na snížení
krevního tlaku nejméně aditivní. Enalapril může snižovat vznik thiazidem navozené hypokalemie nebo ji
zabránit.

U pacientů se srdečním selháním, léčených digitalisem a diuretiky byla léčba perorálním nebo injekčním
enalaprilem spojena s poklesem periferní rezistence a krevního tlaku. Minutový výdej vzrostl, zatímco
srdeční frekvence (která je u pacientů se srdečním selháním obvykle zvýšená) klesla. Plicní kapilární tlak
v zaklínění byl také snížen. Tolerance zátěže a míra srdečního selhání posuzovaná dle kritérií New York
Heart Association se zlepšila. Tyto účinky jsou zachovány během chronické léčby. U pacientů s mírným
až středním stupněm srdečního selhání enalapril zpomaluje progresivní srdeční dilataci/zvětšení a selhání,
doložené snížením enddiastolických a systolických objemů levé komory a zlepšením ejekční frakce.
Klinická účinnost a bezpečnost
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie (SOLVD Prevention trial)
vyšetřovala populaci s asymptomatickou dysfunkcí levé komory (LVEF<35%). 4228 pacientů bylo
randomizováno k užívání buď placeba (n=2117) nebo enalaprilu (n=2111). Ve skupině placeba došlo u
818 pacientů k srdečnímu selhání nebo k úmrtí (38,6%) oproti 630 pacientům ve skupině enalaprilu (29,%) (snížení rizika: 29 %; 95% CI; 21-36 %; p<0.001). 518 pacientů ve skupině placeba (24,5 %) a pacienti ve skupině enalaprilu (20,6 %) zemřelo nebo bylo hospitalizováno pro nové zhoršení srdečního
selhání (snížení rizika: 20 %; 95% CI; 9-30 %; p<0.001).

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie (SOLVD Prevention trial)
vyšetřovala populaci se symptomatickým městnavým srdečním selháním následkem systolické dysfunkce
(ejekční frakce <35%). 2569 pacientů dostávajících konvenční léčbu srdečního selhání bylo náhodně
rozděleno k užívání buď placeba (n=1284) nebo enalaprilu (n=1285). Ve skupině placeba došlo k úmrtím (39,7%) oproti 452 úmrtím (35,2 %) ve skupině enalaprilu (snížení rizika: 16 %; 95% CI; 5-26 %;
p<0.0036). Ve skupině placeba byl počet kardiovaskulárních úmrtí 461, ve skupině enalaprilu 399 (snížení
rizika: 18 %; 95% CI; 6-28 %; p<0.002), hlavně díky poklesu úmrtí následkem progresivního srdečního
selhání (251 ve skupině placeba oproti 209 ve skupině enalaprilu (snížení rizika: 22 %; 95% CI; 6-35%).
Snížil se počet pacientů, kteří zemřeli nebo byli hospitalizováni následkem zhoršení srdečního selhání
(736 ve skupině placeba oproti 613 ve skupině enalaprilu (snížení rizika: 26 %; 95% CI; 18-34 %;
p<0.001). Celkově ve studii SOLVD u pacientů s dysfunkcí levé komory enalapril snížil riziko infarktu
myokardu o 23 % (95% CI; 11-34 %; p<0.001) a snížil riziko hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris
o 20 % (95% CI; 9-29%; p<0.001).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů
pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z
důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny
ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace
Zkušenosti s použitím u pacientů starších 6 letech jsou omezené. V jedné klinické studii s účastí
pediatrických pacientů s hypertenzí ve stáří 6 až 16 let při tělesné hmotnosti >20 kg a rychlosti
glomerulární filtrace >30 ml/min/1,73 m2 dostávali pacienti o tělesné hmotnosti <50 kg 0,625, 2,5 nebo mg enalaprilu a pacienti o tělesné hmotnosti ≥50 kg dostávali 1,25, 5 nebo 40 mg enalaprilu denně.
Podávání enalaprilu jednou denně snížilo krevní tlak v časové oblasti denního minima účinku způsobem
závislým na dávce. Tato dávkově závislá antihypertenzní účinnost enalaprilu byla konzistentní napříč
všemi skupinami (stáří, Tannerovo stadium, pohlaví, etnická příslušnost). Avšak nejnižší studované
dávky, 0,625 mg a 1.25 mg, odpovídající v průměru 0,02 mg/kg jednou denně, nevykazovaly konzistentní
antihypertenzní účinnost. Maximální studovaná dávka byla 0,58 mg/kg (do 40 mg) jednou denně. Profil
nežádoucích účinků u dětí se nelišil od profilu pozorovaného u dospělých.