Emend Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter. Clearance i absolutní biologická dostupnost
se se zvyšováním dávky snižují.
Absorpce
Střední hodnota biologické dostupnosti perorálně podaného aprepitantu činí 67 % u 80mg tobolky
a 59 % u 125mg tobolky. Průměrné maximální plazmatické koncentrace dosaženy přibližně po 4 hodinách s kalorickou hodnotou přibližně 800 kcal vedlo až k 40% zvýšení hodnoty AUC aprepitantu. Toto
zvýšení se nepovažuje za klinicky významné.
Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter v celém rozsahu klinických dávek. U mladých
zdravých dospělých jedinců bylo zvýšení hodnoty AUC0-∞ o 26 % větší, než byla proporcionální dávka
mezi jednotlivými 80mg a 125mg dávkami podanými v nasyceném stavu.
Po perorálním podání jedné 125mg dávky přípravku EMEND 1. den a dávky 80 mg jednou denně
2. a 3. den dosáhla hodnota AUC0-24hod. 1. den a 21,2 ± 6,3 μghod/ml 3. den. Hodnota Cmax činila 1. den 1,6 ± 0,36 μg a 3. den 1,4 ± 0,22 μg.
Distribuce
Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, se střední hodnotou 97 %. Geometrická střední
hodnota zdánlivého distribučního objemu v rovnovážném stavu Biotransformace
Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. U zdravých mladých dospělých jedinců vykazuje
aprepitant po dobu 72 hodin po jednorázové intravenózní aplikaci 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je
proléčivo aprepitantu, v plazmě přibližně 19 % radioaktivity, což ukazuje na značnou přítomnost
metabolitů v plazmě. V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů aprepitantu. Metabolismus
aprepitantu probíhá ve velké míře cestou oxidace v morfolinovém kruhu a jeho postranních řetězcích
a výsledné metabolity jsou pouze slabě aktivní. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozómy
ukázaly, že aprepitant se biotransformuje primárně cestou CYP3A4, případně s malým podílem
CYP1A2 a CYP2CEliminace
Aprepitant se nevylučuje močí v nezměněné podobě. Metabolity se vylučují močí a žlučí ve stolici.
Po jednorázově intravenózně aplikované dávce 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo
aprepitantu, zdravým jedincům bylo 57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.
Plazmatická clearance aprepitantu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se snižuje a v rozmezí
terapeutických dávek se pohybovala přibližně na hodnotách od 60 do 72 ml/min. Terminální poločas
se pohyboval v rozmezí přibližně od 9 do 13 hodin.
Farmakokinetika u speciálních populací
Starší osoby: Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou
denně 2. až 5. den byla hodnota AUC aprepitantu 1. den o 21 % vyšší a 5. den o 36 % vyšší u starších
jedinců s mladšími dospělými 1. den o 10 % vyšší a 5. den o 24 % vyšší. Tyto rozdíly se nepovažovaly
za klinicky významné. U starších pacientů není třeba dávku nijak upravovat.
Pohlaví: Po perorálním podání jediné 125mg dávky aprepitantu byla hodnota Cmax aprepitantu u žen
ve srovnání s muži o 16 % vyšší. Poločas aprepitantu je u žen ve srovnání s muži o 25 % nižší
a k dosažení tmax dochází zhruba ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky
významné. Dávku přípravku EMEND není nutno podle pohlaví pacienta nijak upravovat.
Porucha funkce jater: Mírná porucha funkce jater farmakokinetiku aprepitantu v klinicky významné míře neovlivňuje. U pacientů s mírnou poruchou
funkce jater není třeba dávkování nijak upravovat. Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně
vlivu středně těžké poruchy funkce jater aprepitantu. K dispozici nejsou žádné klinické ani farmakokinetické údaje od pacientů s těžkou
poruchou funkce jater Porucha funkce ledvin: Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin s terminálním renálním onemocněním podána jednorázová 240mg dávka aprepitantu.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu i vázaného na proteinyo 32 %. U pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu
snížila o 42 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu
na proteiny u pacientů s renálním onemocněním nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části
nenavázaného léku u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci významně
ovlivněna. Hemodialýza prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na farmakokinetiku
aprepitantu významný účinek; v dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není
zapotřebí dávkování přípravku EMEND nijak upravovat.
Pediatrická populace: v rámci 3denního režimu se u většiny pacientů dávkováním aprepitantu
v tobolkách AUC0-24hod nad 17 μg•hod/ml s koncentracemi maximálních plazmatických koncentrací objevila za přibližně 4 hodiny. V rámci 3denního režimu se u většiny pacientů dávkováním
aprepitantu v prášku pro přípravku perorální suspenze méně než 12 let první den dosáhlo AUC0-24hod nad 17 μg•hod/ml s koncentracemi 2. a 3. dne nad 0,1 μg/ml. Medián maximálních plazmatických koncentrací přibližně 1,2 μg/ml a tato koncentrace se objevila za 5 až 7 hodin.
Populační farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientů naznačuje, že pohlaví a rasa na farmakokinetiku aprepitantu klinicky významný vliv nemají.
Vztah mezi koncentrací a účinkem
Studie využívající pozitronovou emisní tomografii receptorů NK1 u zdravých mladých mužů ukázaly, že aprepitant prostupuje do mozku a obsazuje
receptory NK1 v závislosti na dávce a koncentraci v plazmě. Předpokládá se, že plazmatické
koncentrace aprepitantu dosažené při 3-denním léčebném režimu s přípravkem EMEND u dospělých
zajišťují více než 95% obsazení receptorů NK1 v mozku.