Docetaxel kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany, ATC kód:
L01CD02.

Mechanismus účinku

Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující
jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na
mikrotubuly nemění počet protofilament.
Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro
vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským
nádorovým buněčným liniím a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel
dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo
zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství
p-glykoproteinu kódovaného genem pro rezistenci na více léků docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové
aktivity u pokročilých myších a lidských transplantovaných tumorů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom prsu

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami
Údaje z multicentrické otevřené randomizované studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě
nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné
výkonnosti dle Karnovského pozitivních uzlin nebo doxorubicinem 50 mg/m2 následovaným fluoruracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem mg/m2 se aplikoval v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podávány jako intravenozní bolus v
den 1. G-CSF se podával jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií
antibiotickou profylaxi - ciprofloxacin 500 mg p.o. dvakrát denně deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie pacientky s
pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostávaly tamoxifen 20 mg denně po
dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u
30
69 % pacientek v rameni TAC a 72 % pacientek v rameni FAC. Byly provedeny dvě průběžné a jedna
finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena
polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS free survivalpoté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování k DFS příhodě anebo nebylo sledování ukončeno dříveprimárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití parametrem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuálním mediánu sledování v délce 96 měsíců. Významně delší
beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů
během 10 let byla nižší u pacientek, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC versus 45 %rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC absolutního rizika úmrtí o 7 % pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné
analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a
více uzlinami.

Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s
režimem FAC.

Byly analyzovány podskupiny pacientek v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních
prognostických faktorů:

Doba přežití bez
onemocnění
Celkové přežití
Podskupina
pacientů
Počet
pacientů
Poměr
rizik*
95% CI p = Poměr
rizik*
95% CI p =
Počet
pozitivních uzlin
Celkem
1-4+




0,0,0,

0,68-0,0,58-0,0,70-1,

0,0,0,

0,0,0,

0,61-0,0,46-0,0,67-1,

0,0,0,*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delší dobou přežití bez onemocnění a
celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, splňující kritéria pro chemoterapii

Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití přípravku
DOCETAXEL KABI v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními
uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do
skupiny léčené přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 doxorubicinem 50 mg/m2 a následně fluoruracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 35 letKABI byl podáván v hodinové infuzi, všechny ostatní léčivé přípravky byly podávány intravenózně v
den 1 jednou za 3 týdny. Primární profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po
randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila
incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER+ a/nebo
PgR+ tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle
31
postupů zavedených v zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek,
které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla
provedena poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě lékaře po 10 letech sledování nebo nebylo sledování ukončeno dříveparametrem studie a celková doba přežití z hlediska účinnosti.

Sřední doba sledování po léčbě byla 77 měsíců. Ve skupině TAC byla prokázána signifikantně delší
doba přežití bez onemocnění než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32%
snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC Při mediánu sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší
riziko relapsu v porovnání s pacientkami ve skupině FAC p=0,1646byl patrný pozitivní trend ve prospěch TAC.

Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC 95% CI Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC bylo zjištěno 9% snížení
rizika úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a
91,3 % ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny
pacientek léčených TAC v primární analýze
Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami populace Intent-to-Treat
Doba přežití bez onemocnění
Podskupina pacientek Počet pacientek ve Poměr rizika* 95% CI
skupině TAC
Celkem 539 0,68 0,49-0,Věková kategorie 1
<50 let 260 0,67 0,43-1,>50 let 279 0,67 0,43-1,Věková kategorie 2
<35 let 42 0,31 0,11-0,>35 let 497 0,73 0,52-1,Stav hormonálních
receptorů
Negativní 195 0,7 0,45-1,Pozitivní 344 0,62 0,4-0,Velikost nádoru
<2 cm 285 0,69 0,43-1,>2 cm 254 0,68 0,45-1,Histologický stupeň
Stupeň 1 32
Stupeň 2 216 0,77 0,46-1,Stupeň 3 259 0,59 0,39-0,Stav menopauzy
Premenopauzální 285 0,64 0,40-Postmenopauzální 254 0,72 0,47-1,* poměr rizika onemocnění ve srovnání s FAC

Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily
kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009
TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid
FAC = fluoruracil, doxorubicin a cyklofosfamid
CI = interval spolehlivosti
ER = receptor pro estrogen
PR = receptor pro progesteron
a ER/PR-negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm

Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou
skupinou jako faktorem.

DOCETAXEL KABI v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem pacientů po selhání alkylačních látek a 392 pacientů po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího
karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m2 každé 3 týdny.

U pacientů po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem 0,38odpovědi 0,007srdečního selhání
U pacientů po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin
versus 12 %, p < 0,0001prodloužil celkovou dobu přežití
V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu
zaznamenanému ve studiích fáze II
Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s
paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni
antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 pacientů. Dostali buď docetaxel v monoterapii TAC FAC Poměr rizika

Podskupiny Splňuje relativní indikaci
pro chemoterapii a

Ne 18/214
0,796
0,Ano 0,606
0,33
mg/m2 jako 1 hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v 3hodinové infuzi. Oba režimy byly
podávány každé 3 týdny.
Třebaže primární cílový parametr, celkový výskyt odpovědi na léčbu, nebyl rozdílně ovlivněn vs. 25 %, p = 0;100,01Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 srovnání s paklitaxelem
DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 pacientů s dosud neléčeným
metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin
• Doba do progrese AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne a 31,9 týdne • Celkový výskyt odpovědí na léčbu rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % 46,5 %
V této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie febrilní neutropenie astenie AC byla vyšší incidence těžké anemie incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání ejekční frakce levé srdeční komory >30 % selháníV obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a
následného sledování srovnatelná a stabilní.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s trastuzumabem

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl hodnocen při léčbě pacientek s karcinomem prsu s
overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo
randomizováno 186 pacientek, které dostávaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj;
60 % pacientek dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s
trastuzumabem byly u pacientek účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní
léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla
imunohistochemie a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr Docetaxel plus trastuzumab1 Docetaxel
n = 92 n = Výskyt odpovědi 61 % 34 %
Střední doba trvání odpovědi
Střední doba do progrese 10,6 5,34
Střední doba přežití TTP = čas progrese; “NE” nebylo možné odhadnout nebo nebylo dosud dosaženo
Analýza celého souboru Odhadovaná střední doba přežití

DOCETAXEL KABI v kombinaci s kapecitabinem

Data jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu v
kombinaci s kapecitabinem pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem
prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek
do ramene docetaxel randomizováno k léčbě samotným docetaxelem každé 3 týdnyStřední doba přežití byla 442 dní Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin byla 186 dní
Nemalobuněčný karcinom plic

Pacienti dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených pacientů byly doba do progrese celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné léčby
U pacientů léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba
morfinových analgetik onemocnění Celkový výskyt odpovědi byl 6,8 % u hodnotitelných pacientů a střední doba trvání odpovědi byla
26,1 týdne.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s platinou u pacientů dříve chemoterapií neléčených

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádia
IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem jednohodinové infúzi bezprostředně následované cisplatinou kombinaci s karboplatinou týdny, nebo k léčbě vinorelbinem následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny
Data o přežití, střední doba do progrese a výskyt odpovědi ve dvou ramenech studie jsou
uvedeny v tabulce:
TCis
n = VCis
n = Statistická analýza
Celkové přežití parametr
Střední doba přežití [97,2% CI: 0,937'; 1,342]*
jednoleté přežití [95 % CI: -1.1; 12,0]
35
dvouleté přežití [95 % CI: 0,2; 12,3]
Střední doba do progrese 22,0 23,0 Poměr rizika: 1,Celkový výskyt odpovědi [95 % CI: 0,7; 13,5]
*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory a oblast, kde probíhala léčba
Sekundární cílové parametry zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí
dotazníků EuroQoL-5D, LCSS výkonnosti dle Karnovského primárního cílového parametru.
Pro rameno docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací VCis prokázána ani ekvivalence,
ani noninferiorita.

Karcinom prostaty
Metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem u pacientů
s kastračně rezistentním karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v
randomizované multicentrické studii fáze III s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského • Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.
• Docetaxel 30 mg/m2 týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, celkem 5 cyklů.
• Mitoxantron 12 mg/m2 každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.
Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednisonem nebo prednisolonem 5 mg dvakrát
denně podávaným kontinuálně.

U pacientů, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší
celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v
rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s
mitoxantronem. Cílové parametry účinnosti docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v
následující tabulce:
^Stratifikovaný log rank test
Cílový parametr Docetaxel Docetaxel Mitoxantron
každé 3 týdny každý týden každé 3 týdny
Počet pacientů 335 334 Střední doba přežití Poměr rizik 0,761 0,912 --
95 % CI Hodnota pT* 0,0094 0,3624 --
Počet pacientů 291 282 Výskyt PSA** odpovědi 45,4 47,9 31,95 % CI Hodnota p* 0,0005 < 0,0001 --
Počet pacientů 153 154 Výskyt snížení bolesti Hodnota p* 0,0107 0,0798 --
Počet pacientů 141 134 Výskyt odpovědi nádoru Hodnota p* 0,1112 0,5853 --
36
*Práh statistické významnosti = 0,**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní
profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé pacienty bude
podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly.

Metastatický hormonálně senzitivní karcinom prostaty
studie STAMPEDE

Bezpečnost a účinnost docetaxelu podávaného současně se standardní léčbou vysoce rizikovým lokálně pokročilým nebo metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem
prostaty byly hodnoceny v randomizované multicentrické, multiramenné multistupňové studii
bylo zařazeno do zkoumaných léčebných skupin:
• Standardní léčba + docetaxel 75 mg/m², podávaný každé 3 týdny v 6 cyklech
• Pouze standardní léčba
Docetaxelová léčba byla podávána nepřetržitě spolu s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát
denně.
Mezi 1776 randomizovanými pacienty mělo 1086 skupiny s docetaxelem v kombinaci se standardní léčbou, 724 dostávalo pouze standardní léčbu.

U těchto pacientů s metastatickým karcinomem prostaty byl medián celkového přežití významně delší
ve skupině léčené docetaxelem než ve skupině s pouze standardní léčbou, s mediánem celkového
přežití o 19 měsíců delším při přidání docetaxelu ke standardní léčbě
Výsledky účinnosti v docetaxelové skupině v porovnání s kontrolní skupinou u pacientů
s metastatickým karcinomem prostaty jsou uvedeny v následující tabulce:


Účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem a standardní léčbou při léčbě
pacientů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty
Cílový parametr Docetaxel + standardní léčba Pouze standardní léčba
Počet pacientů s metastatickým
karcinomem prostaty

Medián celkového přežití 95 % CI


51-

40-Upravený poměr rizik
95 % CI
p-hodnotaa
0,0,Medián přežití bez selháníb
95 % CI
20,16,8-25,9,6-Upravený poměr rizik
95 % CI
p-hodnotaa
0,< 0,37
a p-hodnota počítaná z testu poměru pravděpodobnosti a upravená pro všechny faktory
stratifikace obdobím
b Přežití bez selhání: doba od první randomizace do prvního výskytu minimálně jednoho z
následujících: biochemická porucha hodnoty ve 24-týdnu a vyšší než 4 ng/ml a potvrzený opakováním testu nebo léčbybuď lokální v lymfatických uzlinách nebo u vzdálených metastáz; kostní příhoda; nebo úmrtí
způsobené karcinomem prostaty.


Studie CHAARTED

Bezpečnost a účinnost docetaxelu podávaného na počátku androgen-deprivační terapie pacientů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty byla hodnocena v
randomizované Fázi III multicentrické studie zařazeno do zkoumaných léčebných skupin:
• ADT + docetaxel 75 mg/m² podaný na začátku ADT, podávaný každé 3 týdny v 6 cyklech
• Samotná ADT
Medián celkového přežití byl významně delší v léčebné skupině s docetaxelem než ve skupině se
samotnou ADT, s mediánem celkového přežití o 13,6 měsíců delším při přidání docetaxelu k ADT

Výsledky účinnosti v docetaxelové skupině v porovnání s kontrolní skupinou jsou uvedeny v
následující tabulce:

Účinnost docetaxelu a ADT při léčbě pacientů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem
prostaty
Cílový parametr Docetaxel +ADT Pouze ADT
Počet pacientů
Medián celkového přežití všech pacientů 95 % CI
Upravený poměr rizik
95% CI
57,49,1-72,0,44,34,4-49,p-hodnotaa 0,0003 --
Medián přežití bez známek progrese 95% CI
Upravený poměr rizik
95% CI
p-hodnota*
19,16,7-22.0,0,51-0,P<0,11,10,8-14,PSA odpověď** po 6 měsících – Np-hodnotaa*
127 <0,77 PSA odpověď** po 12 měsících – Np-hodnotaa*
110 <0,66 Medián doby do kastračně rezistentního karcinomu
prostatyb
20,
11,95% CI
Upravený poměr rizik
95% CI
0, p-hodnotaa* <0,0001 --
Medián doby do klinické progresec Upravený poměr rizik 0,61 --
95% CI 38
Cílový parametr Docetaxel +ADT Pouze ADT
p-hodnotaa* <0,0001 --
a Doba do proměnné události: Stratifikovaný log rank test.
Proměnné rychlosti odpovědi: Fisherův exaktní test
* p-hodnota k popisnému účelu.
** PSA odpověď: Odpověď prostaticky specifického antigenu: PSA hladina <0,2 ng/ml měřená pro
dvě následná minimálně 4 týdny oddělená měření.
b Doba do kastračně rezistentního karcinomu prostaty = doba od randomizace do PSA progrese
nebo klinické progrese kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů podle názoru vyšetřujícíhoc Doba do klinické progrese = doba od randomizace do klinické progrese symptomatických kostních metastáz; progrese podle kritérií RECIST nebo klinické zhoršení vlivem
karcinomu podle názoru vyšetřujícího

Adenokarcinom žaludku

Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastazujícím
adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli
předléčeni chemoterapií pro metastazující onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená
randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem dobu 5 dníléčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 Doba do progrese a bylo spojeno s výrazně delším TTP byla také výrazně delší Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílový parametr TCF
n = CF
n = Medián TTP Podíl rizika
*p-hodnota
5,6
3,7
1,0,Medián přežití odhad pro 2 roky Podíl rizika
*p-hodnota
9,18,8,8,1,0,Celkový výskyt odpovědi p-hodnota
36,
25,0,Progresivní onemocnění jako nejlepší
celková odpověď 16,7 25,* Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF
ramenem.
39

Analýza aktualizace doby přežití provedená a při následném sledování s mediánem doby 41,6 měsíců
dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch
TCF režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18. a 30. měsícem následného
sledování.
Celková kvalita života TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace
celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 zhoršení KPS
Karcinom hlavy a krku

Indukční chemoterapie následovaná radioterapií Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a
krku V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním
stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli
léčeni docetaxelem týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď dvojrozměrně měřené velikosti nádorunejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, podstoupili radioterapii. Radioterapie byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů dostali 1. den cisplatinu dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech
pozorována alespoň minimální odpověď Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili
pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii pracoviště jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66-70 Gyrežimem radiační terapie týdnuschéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii.
Pacienti v TPF větvi obdrželi antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát
denně parametr této studie, přežití pacientů bez další progrese porovnání s PF větví, p = 0,0042 sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v
porovnání s PF větví Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:


Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN treat analýza
Cílový parametr Docetaxel +Cis + 5-FU
n = Cis + 5-FU
n = Medián přežití bez další progrese Upravený poměr rizika
*p-hodnota
11,8,0,0,Medián přežití 18,14,40
Poměr rizika
**p-hodnota
0,0,Nejlepší celková odpověď na chemoterapii
***p-hodnota
67,53,0,Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii
[chemoterapie +/- radioterapie] ***p-hodnota
72,58,0,Medián doby trvání odpovědi na
chemoterapii ±
radioterapii Poměr rizika
**p-hodnota
n = 15,n = 11,0,0,Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU
*Coxův model **Logrank test
*** Chí-kvadrát test

Parametry kvality života

U pacientů, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání
s pacienty léčenými PF
Parametry klinického přínosu

Hodnotící škála pro karcinom hlavy a krku s podskupinami, navržená tak, aby měřila srozumitelnost
řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadla jednoznačně ve prospěch TPF v
porovnání s PF.
Medián času do prvního zhoršení výkonnostního stavu podle WHO byl signifikantně delší v TPF větvi
v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo
adekvátní zvládnutí bolesti.

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem
hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným nádorem hlavy
a krku Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné,
pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr
zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v
zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel až tříhodinová infúze, následovanou kontinuální intravenózní infúzí fluoruracilu od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž
nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii kontrolním rameni dostali cisplatinu následovanou kontinuální intravenózní infúzí fluoruracilu Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, u nichž nemoc
neprogredovala, byli podle protokolu 41
Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny
a ne později než 8 týdnů chemoradioterapii. Během radioterapie se podávala karboplatina infúze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie se prováděla megavoltážním přístrojem s
použitím denní frakcionace Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie krku. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární
cílový parametr studie, celkové přežití,docetaxelem než v rameni PF porovnání s PF mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cílový parametr, doba do progrese 29 % redukci rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým SCCHN
Cílový parametr Docetaxel + Cis + 5-FU
n = Cis + 5-FU
n = Medián celkového přežití Poměr rizika:
*p-hodnota
70,30,0,0,Medián PFS Poměr rizika:
**p-hodnota
35,13,0,0,Nejlepší celková odpověď chemoterapii ***p-hodnota

71,
64,0,Nejlepší celková odpověď léčbu ve studii [chemoterapie +/-
chemoradioterapie] ***p-hodnota


76,

71,0,Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluoruracil
* nepřizpůsobený log-rank test
** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
***Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
NA-neuplatňuje se