Docetaxel ebewe Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná
přírodní léčiva, taxany, ATC kód: L01CD02.

Mechanismus účinku
Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující
jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu množství volného tubulinu. Vazba docetaxelu na
mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální
mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky
In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským
nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel
dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným rezidenčním časem. Navíc bylo
zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-
glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence.
In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální
protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost


28/43
Karcinom prsu

DOCETAXEL v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)
Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčbě
pacientů s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle
Karnovského (KPS) ≥ 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3,
4+) bylo randomizováno 1491 pacientů, kteří byli léčeni buď docetaxelem 75 mg m² podaným jednu
hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m² (rameno TAC), nebo doxorubicinem mg/m² následovaným fluoruracilem 500 mg/m² a cyklofosfamidem 500 mg/m² (rameno FAC). Oba
režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infuzi,
ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenózní bolus v den 1. G-CSF byl podáván jako sekundární
profylaxe u pacientů, kteří prodělali komplikovanou neutropenii (febrilní neutropenie, prolongovaná
neutropenie nebo infekce). Pacientky v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi – ciprofloxacin mg p.o dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou
ramenech po ukončení chemoterapie pacientky s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových
receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle
směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % pacientů v rameni TAC a 72 % pacientů v rameni
FAC. Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientů. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po
zaznamenání celkem 400 DFS případů, což znamenalo medián sledování 55 měsíců. Finální analýza byla
provedena poté, co všichni pacienti absolvovali návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich
nedošlo k DFS příhodě anebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla
primárním koncovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním koncovým
parametrem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuálním mediánu sledování v délce 96 měsíců. Významně delší
beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během
10 let byla nižší u pacientek, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % versus
45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž
významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 % versus 69 %), to znamená snížení absolutního
rizika úmrtí o 7 % (p = 0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientů s pozitivními 4 a více
uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen
pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientů s pozitivními 4 a více uzlinami.
Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání
s režimem FAC.
Byly analyzovány podskupiny pacientů v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních
prognostických faktorů:
Beznádorové přežití Celkové přežití
Podskupina
pacientů
Počet
pacientů
Poměr
rizik*
95% CI p = Poměr
rizik*
95% CI p =
Počet
pozitivních
uzlin

Celkově
1-







0,0,



0,68-0,0,58-0,



0,0,



0,0,



0,61-0,0,46-0,



0,0,
29/43
4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,* poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším beznádorovým a celkovým přežitím ve
srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami vhodné k podávání chemoterapie
(GEICAM 9805)
Údaje z multicentrické otevřené randomizované studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě
pacientů s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. pacientů bylo randomizováno buď do skupiny léčené docetaxelem v dávce 75 mg/m2 podávané za jednu
hodinu po doxorubicinu v dávce 50 mg/m2 a cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m2 (539 pacientů ve větvi
TAC) nebo do skupiny léčené doxorubicinem v dávce 50 mg/m2 následovaným fluoruracilem v dávce mg/m2 a cyklosfosfamidem v dávce 500 mg/m2 (521 pacientů ve větvi FAC) jakožto adjuvantní léčbě
pacientů s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami s vysokým rizikem relapsu podle St.
Gallen kritérií z roku 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký
histologický/nukleární stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány
jednou za 3 týdny v 6 cyklech. Docetaxel byl podáván jednohodinovou infuzí, všechny ostatní léčivé
přípravky byly podávány intravenózně 1. den každé tři týdny. Ve větvi TAC byl po randomizaci pacientů nastaven primární profylaktický G-CSF jako povinný. Výskyt neutropenie stupně 4, febrilní
neutropenie a neutropenické infekce byl snížen u pacientů, kteří dostávali primární profylaxi G-CSF (viz
bod 4.8). V obou větvích dostávaly pacientky s nádory ER+ a/nebo PgR+ po posledním cyklu
chemoterapie tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána
v souladu s postupy účastnícího se zdravotnického zařízení, a to 57,3 % pacientů ve větvi TAC a 51,2 %
pacientů ve větvi FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena
poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77 měsíců).
Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda nebo nebylo
sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem
studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána signifikantně delší doba přežití
bez onemocnění, než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika
relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Při mediánu
sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu
v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), (p=0,1646). Mezi
údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní
trend ve prospěch TAC.
Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (OS) delší ve větvi TAC, kdy u pacientů
léčených TAC došlo k 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizik = 0,76, 95% IS (0,1,26, p = 0.29). Rozložení OS však nebylo signifikantně odlišné v obou skupinách.
Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC bylo zjištěno 9% snížení rizika
úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).
Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a 91,3 %
ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.


30/43
Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny
pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánem sledování 77 měsíců) (viz tabulka níže):

Analýza podskupin – Studie adjuvantní terapie u pacientů s karcinomem prsu s negativními uzlinami
(analýza populace zamýšlené léčit):
Podskupina pacientů Počet pacientů ve
skupině TAC
Přežití bez projevů nemoci
Poměr rizik* 95% IS
Celkem 539 0,68 0,49-0,Věková kategorie < 50 let
≥ 50 let


0,0,
0,43-1,0,43-1,Věková kategorie < 35 let
≥ 35 let


0,0,
0,11-0,0,52-1,Stav hormonálních
receptorů
Negativní
Pozitivní




0,0,

0,45-1,0,4-0,Velikost nádoru
≤ 2 cm
> 2 cm


0,0,
0,43-1,0,45-1,Histologický stupeň
Stupeň 1 (včetně
nehodnoceného stupně)
Stupeň 2
Stupeň


0,
0,0,
0,24-2,
0,46-1,0,39-0,Stav menopauzy
Pre-menopauzální
Pomenopauzální


0,0,
0,40-0,47-1,*poměr rizik (TAC/FAC) méně než 1 naznačuje, že léčba TAC je spojena s delším přežitím bez projevů
nemoci než FAC.

Byla provedena ověřovací analýza podskupin ohledně přežití bez projevů nemoci u pacientů, kteří splnili
St. Gallen kritéria chemoterapie z roku 2009 (ITT populace), která je prezentována níže:

TAC FAC Poměr rizik
(TAC/FAC)


Podskupiny

(n=539) (n=521) (95% IS) hodnota p

Splnění relativní
indikace pro
chemoterapii a


Ne (8,4 %)
(11,5 %)
0.796
(0,434 - 1,459)
0,Ano (14,8 %)
(23,5 %)
0,606
(0,42 - 0,877)
0,
TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid

31/43
FAC = fluoruracil, doxorubicin a cyklofosfamid
IS = interval spolehlivosti; ER = estrogenový receptor
PR = progesteronový receptor
a ER/PR-negativní nebo Stupeň 3 nebo velikost nádoru > 5 cm

Odhadovaný poměr rizik byl určen pomocí Coxova proporcionálního modelu rizik s terapeutickou
skupinou jako faktorem.

DOCETAXEL v monoterapii
Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem pacientů po selhání alkylačních látek a 392 pacientů po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího
karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m² každé 3 týdny.

U pacientů po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m² každé týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p =
0,38), ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento
odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007).
U tří pacientů (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 pacientů byla ukončena
léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního městnavého srdečního selhání).

U pacientů po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycinu C a vinblastinu (mg/m² každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus
12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil
celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).

V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu
zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem
v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny.
Randomizováno bylo celkem 449 pacientů. Byl jim podáván buď docetaxel v monoterapii v dávce mg/m2 ve formě 1-hodinové infuze, nebo paklitaxel 175 mg/m² v 3-hodinové infuzi. Oba režimy byly
podávány každé 3 týdny.
Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs 25 %, p = 0,10),
docetaxel prodloužil průměrnou dobu do progrese (24,6 týdnů proti 15,6 týdnům, p < 0,01) a medián
přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03).
Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání
s paklitaxelem (23,0 %).

DOCETAXEL v kombinaci s doxorubicinem
Byla provedena jedna velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 pacientů s dosud neléčeným
metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m²) a docetaxel (mg/m²) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m²) s cyklofosfamidem (600 mg/m²) (rameno
AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.

• Doba do progrese (time to progression – TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC,
p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95% CI: 33,4 – 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne
(95% CI 27,4 – 36,0) v rameni AC.

32/43
• Celkové procento odpovědí (overall response rate – ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než
v rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95% CI: 52,8 – 65,9) v rameni AT a 46,5 % (95% CI:
39,8 – 53,2) v rameni AC.

V této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %),
febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %),
astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC
byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence
těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce
levé srdeční komory (LVEF) o ≥ 20 % (13,1 % versus 6,1 %), absolutní pokles LVEF o ≥ 30 % (6,2 %
versus 1,1 %). K toxickému úmrtí došlo u jednoho pacienta v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u pacientů v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).
V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného
sledování porovnatelná a stabilní.

DOCETAXEL v kombinaci s trastuzumabem
Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl studován při léčbě nemocných s karcinomem prsu
s overexpresí HER2, které neprodělaly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo
randomizováno 186 nemocných, které užívaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 %
nemocných užívalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u
nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní
testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší
část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 %
nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky
týkající se účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr Docetaxel plus trastuzumabn = Docetaxeln = Procento odpovědi (95% CI) 61 % (50 - 71) 34 % (25 - 45)
Střední doba trvání odpovědi
(měsíce) (95% CI)
11,4 (9,2 - 15,0) 5,1 (4,4 - 6,2)
Střední doba do progrese (TTP)
(měsíce) (95% CI)
10,6 (7,6 - 12,9) 5,7 (5,0 - 6,5)
Střední doba přežití (měsíce)
(95% CI)
30,52 (26,8 – ne) 22,12 (17,6 - 28,9)
ne – nestanoveno nebo dosud nedosaženo
Analýza celého souboru (intent-to-treat)
Odhadovaná střední doba přežití

DOCETAXEL v kombinaci s kapecitabinem
Data z jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu
v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem
prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do
ramene docetaxel (75 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabin (mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 pacientů bylo randomizováno
k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití
bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní
(docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech
randomizovaných pacientů (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 %
(docetaxel samotný); p = 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel +

33/43
kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní
(docetaxel samotný).

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
Pacienti dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie
Ve studii fáze III u dříve léčených pacientů byly doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové
přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m² než u nejlepší podpůrné léčby (Best
Supportive Care – BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu
(40 %) než u BSC (16 %).
U pacientů léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m² byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových
analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p =
0,06) a radioterapie (p < 0,01).
Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných pacientů a střední doba trvání odpovědi byla 26,týdne.

DOCETAXEL v kombinaci s platinou u pacientů bez předchozí chemoterapie
Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 pacientů s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádia IV,
s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni
chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m²
v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m2 podané během 30 – minut každé tři týdny, nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m² v jednohodinové infuzi v kombinaci s
karboplatinou (plocha pod křivkou – AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 – 60 minut každé tři týdny, nebo k
léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m² aplikovaným po dobu 6 –10 minut v den 1, 8, 15 a 22, s následnou
aplikací cisplatiny 100 mg/m² v den 1 s opakováním každé 4 týdny.

Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou dokumentovány
v tabulce:

Tcis
n = Vcis
n = Statistická analýza
Celkové přežití
(primární cíl):

Střední doba přežití
(měsíce)
11,3 10,1 Poměr rizika: 1,122 [97,2%
CI: 0,937; 1,342]*
jednoleté přežití (%)

46 41 Léčebný rozdíl: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
dvouleté přežití (%) 21 14 Léčebný rozdíl: 6,2 %
[95% CI: 0,2; 12,3]
Střední doba do progrese (týdny): 22,0 23,0 Poměr rizika: 1,[95% CI: 0,876; 1,216]
Celkové procento odpovědi (%): 31,6 24,5 Léčebný rozdíl: 7,1 %
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění a
oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.

Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků Euro
QoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského
(KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.

Pro rameno docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací V Cis prokázána ani ekvivalence, ani
horší účinnost.


34/43
Karcinom prostaty
Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u pacientů
s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované
multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 pacientů s koeficientem tělesné
výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 60 % do následujících ramen:
• Docetaxel 75 mg/m² každé 3 týdny, 10 cyklů.
• Docetaxel 30 mg/m² týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.
• Mitoxantron 12 mg/m² každé 3 týdny, 10 cyklů.
Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát denně
podávaným kontinuálně.

U pacientů, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové
přežití ve srovnání s pacienty léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni
s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s
mitoxantronem. Výsledky účinnosti docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující
tabulce:

Cílová hodnota Docetaxel každé týdny
Docetaxel každý
týden
Mitoxantrone
každé 3 týdny
Počet pacientů
Střední doba přežití (měsíce)
95% CI
Poměr rizik
95% CI
Hodnota p†*
18,(17,0 - 21,2)
0,(0,619 - 0,936)
0,17,(15,7 - 19,0)
0,(0,747 - 1,113)
0,16,(14,4 - 18,6)
Počet pacientů
Procento PSA** odpovědi
95% CI
Hodnota p*
45,(39,5 - 51,3)
0,47,(41,9 - 53,9)
< 0,31,(26,4 - 37,3)
Počet pacientů
Procento snížení bolesti (%) 95%
CI
Hodnota p*
34,(27,1 - 42,7)
0,31,(24,0 - 39,1)
0,21,(15,5 - 28,9)
Počet pacientů
Procento odpovědi nádoru (%)
95% CI
Hodnota p*
12,(7,2 - 18,6)
0,8,(4,2 - 14,2)
0,6,(3,0 - 12,1)
†Stratifikovaný log rank test
*Práh statistické významnosti = 0,**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní
profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé pacienty bude podávání
docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly.

Adenokarcinom žaludku
Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem
žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro

35/43
metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo
léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T)(75 mg/m² v den 1) v kombinaci s cisplatinou
(C) (75 mg/m² v den 1) a fluoruracilem (F)(750 mg/m² denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (100 mg/mv den 1) a fluoruracilem (1000 mg/m² denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF
a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a
(v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním cílem studie. Snížení rizika
progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene.
Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika
úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku
Cílová hodnota TCF
n= CF
n = Medián TTP (měsíce)
(95% CI)
5,(4,86 - 5,91)
3,(3,45 - 4,47)
Poměr rizik
(95% CI)
*p-hodnota
1,(1,189 - 1,825)
0,Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
Dvouletý předodhad (%)
9,(8,38 - 10,58)
18,8,(7,16 - 9,46)
8,Poměr rizik
(95% CI)
*p-hodnota
1,(1,041-1,606)
0,Poměr celkové odpovědi
(CR+PR) (%)
36,7 25,p-hodnota 0,Progresivní onemocnění jako
celková nejlepší odpověď (%)
16,7 25,* Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy ukázaly vždy větší prospěch TCF ramene v porovnání s CF
ramenem.

Analýza aktualizace doby přežití provedená při následném sledování s mediánem doby 41,6 měsíců dále
neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF
režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18. a 30. měsícem následného sledování.

Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF
ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového
zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS
(p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku

• Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)
Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a
krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323).
V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním
stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni

36/43
docetaxelem (T) 75 mg m² následovaným cisplatinou (P) 75 mg/m² následovanou fluoruracilem (F) mg/m² na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (≥ 25 % redukce v dvojrozměrně měřené
velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdnů a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u
nichž nemoc neprogredovala, podstoupili radioterapii. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních
postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) mg/m2 následovanou fluoruracilem (F)1000 mg/m² na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány
každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď
(≥ 25 % redukce velikosti dvojrozměrně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální
přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění
neprogredovalo, 7týdenní radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie
byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 –
70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním
interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka
70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před
nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi obdrželi antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg
perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cíl
této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF
větví, p = 0,0042 (medián OS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců.
Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví
(medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika úmrtí, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou
popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým SCCHN (Intent-to-
treat analýza):
Cílová hodnota Docetaxel +Cis +
5-FU
n = Cis + FU
n = Medián přežití bez další progrese (měsíce)
(95% CI)
Upravený poměr rizika
(95% CI)
*p- hodnota
11,(10,1 - 14,0)
8,(7,4 - 9,1)
0,(0,55 - 0,89)
0,Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
Poměr rizika
(95% CI)
**p- hodnota
18,(15,7 - 24,0)
14,(11,6 - 18,7)
0,(0,56 - 0,93)
0,Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)
(95% CI)
67,(60,4 - 74,6)
53,(46,0 - 61,0)
***p-hodnota 0,Nejlepší celková odpověď na léčbu ve studii
[chemoterapie +/- radioterapie] (%)
(95% CI)
72,(65,1 - 78,8)
58,(51,0 - 65,8)
***p- hodnota 0,Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ±
radioterapii (měsíce)
(95% CI)
n = 15,(13,4 - 24,6)
n = 11,(10,2 - 17,4)

37/43
Poměr rizika
(95% CI)
**p-hodnota
0,(0,52 - 0,99)
0,Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + FU
*Cox model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní
stav PSWHO)
**Logrank test
*** Chi-square test

Parametry kvality života
U pacientů léčených TPF se jejich celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo v porovnání
s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosu
Hodnotící škála pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená tak, aby měřila srozumitelnost řeči,
schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.
Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi
v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo
adekvátní zvládnutí bolesti.

• Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)
V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a
účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a
krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO výkonnostním
stavem 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž
onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací
vyléčeni, a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo
výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s
docetaxelem užívali docetaxel (T) 75 mg/m² 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) mg/m², podanou jako 30minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí
fluoruracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, podstoupili chemoradioterapii (CRT) podle
protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni užívali cisplatinu (P) 100 mg/m² v 30minutové až
tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí fluoruracilu (F) 1000 mg/m²/den
od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni pacienti, u nichž nedošlo
k progresi onemocnění, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.
Pacienti v obou léčebných ramenech podstoupili po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny
a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7týdenní
chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové
infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím
denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy).
Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo
krční disekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem užívali profylakticky antibiotika. Primární
cíl studie, celkové přežití (OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058) v rameni s docetaxelem než
v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30% redukcí rizika úmrtí v porovnání s PF (hazard
ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54 - 0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29% redukci rizika progrese nebo úmrtí a měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět
statisticky významné, HR 0,71; 95% CI 0,56 - 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou
uvedeny v následující tabulce.

38/43

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a
krku, SCCHN (Intent-to-Treat Analýza):
Cílová hodnota Docetaxel + Cis + FU
n = Cis + FU
n = Medián celkového přežití (měsíce)
(95% CI)
Poměr rizika:
(95% CI)
*p - hodnota
70,(49,0 - NA)
30,(20,9 - 51,5)
0,(0,54 - 0,90)
0,Medián PFS (měsíce)
(95% CI)
Poměr rizika:
(95% CI)
**p - hodnota
35,(19,3 - NA)
13,(10,6 - 20,2)
0,(0,56 – 0,90)
0,Nejlepší celková odpověď (CR + PR)
na chemoterapii (%)(95% CI)
***p -hodnota
71,(65,8 - 77,2)
64,(57,9 - 70,2)
0,Nejlepší celková odpověď (CR + PR)
na léčbu ve studii [chemoterapie +/-
chemoradioterapie] (%)
(95% CI)


***p - hodnota


76,(70,8 - 81,5)


71,(65,5 - 77,1)
0,Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluoruracil
* nepřizpůsobený log-rank test
** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
***Chi square test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
NA-neuplatňuje se

Pediatrická populace
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s docetaxelem u všech
podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom
prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku, nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III
méně diferencovaný (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).