Dimethyl fumarate polpharma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX07

Mechanismus účinku
Mechanismus terapeutického účinku dimethyl-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně
objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení dimethyl-fumarátu je zřejmě
primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 derived 2
Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitní systém
Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a
imunomodulační účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit
dimethyl-fumarátu, významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování
proinflamatorních cytokinů při odpovědi na zánětlivé podněty v předklinických modelech. V rámci
klinických studií s pacienty s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů pomocí
down-regulace proinflamatorních skupin cytokinů antiinflamatorním cytokinům mnohočetných modelech inflamatorního a neuroinflamatorního poškození. Ve studiích fáze III DEFINE, CONFIRM a ENDORSEfumarátem ke snížení počtu lymfocytů v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během
prvního roku podávání s následným dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří
ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot 910 buněk/mm3
Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje,
že dosáhnou LLN bez dlouhotrvající závažné lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení baseline, RBLfumarátem. Odhadované podíly pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou lymfopenií při RBL,
zotavujících se na úroveň LLN v tabulkách 1, 2 a 3 s 95% bodovými intervaly spolehlivosti přežití dle Kaplanovy-Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova
vzorce.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN
≥ 910 buněk/mm3 z výchozí hodnoty zotavení

Tabulka 1: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s lehkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku s lehkou
lymfopeniía
9êFKR]tQ = 12. WêGHQ
Q = 24. WêGHQ
Q = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající těžkou
lymfopenií.

Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně těžkou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení s dlouhotrvající těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku se středně
těžkou lymfopeniía
9êFKR]tQ = 12. WêGHQ
Q = 24. WêGHQ
Q = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající těžkou
lymfopenií.

Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s těžkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku s těžkou
lymfopeniía
9êFKR]tQ = 12. WêGHQ
Q = 24. WêGHQ
Q = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající těžkou lymfopenií.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie a studie CONFIRM se 1 417 pacientyMS.

Účinnost došlo alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli
v průběhu 6 týdnů před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí potvrzující nejméně jednu gadolinium enhancující lézi hodnotitelem byl použit jako referenční komparátor glatiramer-acetát.

U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby MS. V MRI
kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze byl 1,4
U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka
nemoci 6 let, EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby MS. V MRI
kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze 2,4
Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru ve studii DEFINE, což byl poměr pacientů s relapsem po
dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru studie CONFIRM, kterým
byla hodnota roční frekvence relapsů
ARR při podávání glatiramer-acetátu ve srovnání s placebem byla 0,286 vs. 0,401 ve
studii CONFIRM, což odpovídá snížení o 29 % dokumentací glatiramer-acetátu.

Studie DEFINE 240 mg dvakrát
denně
3ODFHERdenně
*ODWLUDPH
U-acetát
Klinické cílové
parametrya
Počet pacientů 408 410 363 359 350
Roční výskyt
relapsů
0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Poměr výskytu
0,47
⠰,37; 0,61 0,56
⠰,42; 0,740,71
⠰,55;
0,㤳Počet relabujícíchPoměr rizik
0,51
⠰,40; 0,66 0,㘶⠰,51, 0,860,71
⠰,55;
0,Podíl pacientů s
灲　,271postižení v průběhu
12 týdnů
Poměr rizik
0,㘲
⠰,44; 0,87 0,79
⠰,52, 1,190,㤳
⠰,63;
1,37Podíl pacientů s
灲postižení v průběhu
24 týdnů
0169 03RPU+5 0,77
⠰,52; 1,14 0,㘲⠰,37; 1,030,87
⠰,55;
1,38MRI cílové parametryb
Počet pacientůStřednípočet nových nebo
nově se zvětšujících
T2 lézí v průběhu let
1603,⠱,019,⠱㄀,05,7
⠲,09,㘠
⠳,0Průměrný
poměr lézí
⠰,10; 0,23 0,⠰,21; 0,410,㐶⠰,33;
0,㘳Střednípočet Gd lézí po letech
10,2,⠰,00,5
⠰,00,7
⠰,0Poměr šancí
0,㄰⠰,05; 0,22 0,⠰,15; 0,460,⠰,24;
0,65Střednípočet nových Thypointenzních lézí
v průběhu 2 let
5,7
⠲,02,⠱,08,⠴,03,8
⠱,04,5
⠲,0Průměrný
poměr lézí
⠰,20; 0,39 0,㐳⠰,30; 0,610,59
⠰,42;
0,82původního léčebného záměru*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné

Do otevřené nekontrolované prodloužené studie 736 vhodných pacientů s RRMS z pivotních studií bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RRMS. Z 1 736 pacientů byla
přibližně polovina dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří byli dříve
léčeni placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou 240 mg dvakrát denně ve
studii ENDORSE. Pacienti, kterým byla podávána dávka dvakrát denně nepřetržitě, byli léčeni po
dobu až 12 let.

Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem v
dávce 240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát denně ve všech
studiích byla upravená hodnota ARR 0,187 a CONFIRM a 0,141 léčeni placebem, se upravená hodnota ARR snížila z 0,330 DEFINE a CONFIRM na 0,149
Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů 6měsíční trvalá progrese postiženídimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným
zvýšením průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MRI 752 pacientů, kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MRI studií DEFINE a CONFIRMvětšina pacientů upravený průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly
pozorovány konzistentní účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení
progrese onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na design studií byla vysoká aktivita
onemocnění definována následovně:
- Pacienti se dvěma nebo více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MRI
mozku - Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu a měli alespoň jeden relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních
lézí na MRI mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či
zvýšenou frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před dvěma lety

Pediatrická populace
Dimethyl-fumarát byl hodnocen v prospektivní, otevřené, nekontrolované studii prováděné u pediatrických pacientů ve věku 13 až 17 let podáván dimethyl-fumarát v dávce 120 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a následně 240 mg dvakrát
denně po dobu 24 týdnů. Medián počtu nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí se
změnil ze 2 v 8týdenním období před léčbou na 0 v posledních 8 týdnech léčby 16údaji z období mezi 64. a 72. týdnem rozšířené studie byl medián počtu pacientů s novými nebo nově
se zvětšujícími T2-hyperintenzními lézemi 0 relativní snížení relapsů o 84,5% úvahu obezřetně, s ohledem na omezení designu studie dávkou versus po dávce
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u pediatrických pacientů s RR RS byly hodnoceny v
randomizované, otevřené, aktivně kontrolované pacientů s RR RS ve věku od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo randomizováno do
skupiny užívající dimethyl-fumarát i.m. jednou týdněnebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MRI mozku v 96. týdnu. Hlavním sekundárním
cílovým parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MRI
mozku v 96. týdnu. Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu absence předem naplánované
potvrzující hypotézy pro primární cílový parametr. Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem
porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 % u pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve
skupině s interferonem beta-1a. Průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu
v porovnání s výchozí hodnotou, upravený podle výchozího počtu lézí T2 a věku pacientů, kteří nepodstoupili vyšetření pomocí MRIinterferon beta-1a. Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického
relapsu 34 % ve skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a.
Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů podáván dimethyl-fumarát, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve pozorovaným
u dospělých pacientů