Depakine Pro děti, pediatrická populace

1/20
sp.zn. sukls sukls


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Depakine 57,64 mg/ml sirup


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml sirupu obsahuje natrii valproas 57,64 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: sacharosa, methylparaben, propylparaben, sorbitol mg/ml a sodík 8 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Sirup
Vzhled přípravku: lehce nažloutlý, čirý, sirupovitý roztok s vůní po třešních.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek se užívá k léčbě generalizované a parciální epilepsie, zvláště u následujících záchvatů:

• generalizované a parciální záchvaty se sekundární generalizací
 absence
 myoklonické záchvaty
 tonicko-klonické záchvaty
 atonické záchvaty
 smíšené záchvaty

• parciální záchvaty
 jednoduché a komplexní záchvaty

• specifické syndromy (Westův, Lennox-Gastautův)

Přípravek se užívá v léčbě manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není
léčba lithiem tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze
zvážit u pacientů s akutní mánií, kteří odpovídali na léčbu valproátem.

2/20


4.2 Dávkování a způsob podání

Dávku je nutno stanovit podle věku a tělesné hmotnosti; kromě toho je třeba brát ohled i na
značnou šíři individuální citlivosti na valproát.
Přesná korelace mezi denní dávkou, sérovou koncentrací a terapeutickým efektem nebyla dosud
nalezena. V zásadě by optimální dávkování mělo být stanoveno podle klinické odpovědi; výsledky
vyšetření plazmatické hladiny kyseliny valproové lze použít jen jako doplněk k výsledkům
klinického sledování, pokud se nedosáhne přiměřené kontroly záchvatů nebo pokud hrozí výskyt
nežádoucích účinků. Za účinné rozmezí se obvykle považuje 40 - 100 mg/l (300 - 700 mol/l).

Dívky a ženy, které by mohly otěhotnět
Léčba valproátem musí být zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi s léčbou epilepsie
nebo bipolární poruchy. Valproát se má používat k léčbě dívek a žen, které by mohly otěhotnět,
pouze tehdy, pokud jiná léčba není účinná nebo není tolerována.

Valproát se předepisuje a vydává v souladu s Programem prevence početí pro přípravky s obsahem
valproátu (body 4.3 a 4.4).

Při pravidelném vyhodnocování výsledků léčby je nutné pečlivě zvážit přínosy a rizika.

Valproát se má přednostně předepisovat jako monoterapie a v nejnižší účinné dávce, pokud možno
ve formě s prodlouženým uvolňováním. Denní dávka se má rozdělit do nejméně dvou dílčích
dávek (viz bod 4.6).

Zahájení terapie:
• U pacientů bez jiné antiepileptické medikace by měla být dávka postupně zvyšována ve
- 3 denních intervalech tak, aby se optimální dávky dosáhlo asi za týden.
• U pacientů, kteří již užívali jiná antiepileptika, by měla náhrada valproátem probíhat postupně
tak, aby optimální dávky bylo dosaženo během 2 týdnů. Původní terapii je třeba rovněž
vysazovat postupně.
• Přidávání dalšího antiepileptika, pokud je nutné, je také třeba provádět postupně.

Počáteční denní dávka činí obvykle 10 - 15 mg/kg tělesné hmotnosti, dále je třeba ji upravit podle
klinického účinku. Optimální dávka je obvykle mezi 20 - 30 mg/kg. Pokud se však při vyšetření
hladiny valproátu v séru terapeutického rozmezí nedosáhne a nedojde k uspokojivé kompenzaci
choroby, je možno dávku přiměřeně zvýšit. Při denních dávkách vyšších než 50 mg/kg je třeba
pacienty pečlivě sledovat. Neměla by se překročit maximální dávka 60 mg/kg/den.

Dávkování při léčbě epilepsie:
Dospělí: Obvyklá dávka je v rozmezí 20 - 30 mg/kg denně.
Děti: Obvyklá dávka je mezi 15 - 45 mg/kg denně. U dětí mladších 11 let je vhodnější podávat
léčivý přípravek perorálně ve formě sirupu.
Starší pacienti: Ačkoli se kinetika přípravku ve starším věku mění, nemá tato změna větší
klinický význam a dávku je třeba opět stanovit podle klinické odpovědi.
U starších pacientů se zvyšuje hladina volné (tj. nevázané) kyseliny valproové.
Pokud je nezbytné zvýšit dávku, je doporučeno jak u dospělých, tak u dětí postupné zvyšování v
týdenních intervalech o 5 – 10 mg/kg/den.

Dávkování u manické epizody u bipolární poruchy:
Dospělí:
Denní dávka by měla být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem.
Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán
přijatelný bezpečnostní profil úvodní dávky valproátu 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Lékové formy
s řízeným uvolňováním je možno podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka by měla být
zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí
3/20
požadovaný klinický účinek. Denní dávka by měla být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta
tak, aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku.
Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1 000 až 2 000 mg. Pacienti,
kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, by měli být pečlivě
monitorováni. Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba
individuálně upravit dávkování na nejnižší možnou účinnou dávku.

Děti a dospívající:
Účinnost přípravku Depakine v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla u dětí
mladších 18 let stanovena. Informace týkající se bezpečnosti u dětí viz bod 4.8.

U pacientů s renální insuficiencí
U pacientů s renální insuficiencí může být nutné dávku snížit a u pacientů na hemodialýze naopak
dávku zvýšit. Natrium-valproát je dialyzovatelný (viz bod 4.9). Dávkování má být upraveno na
základě klinického sledování pacienta (viz bod 4.4).

Způsob podání:
Sirup je určen především dětem a podává se obvykle 2x denně. Sirup se dávkuje přiloženou
dávkovací stříkačkou z umělé hmoty. Kalibrace 100 mg na stříkačce (1,735 ml sirupu) odpovídá
100 mg natrium-valproátu. Sirup se užívá přímo nebo po naředění malým množstvím vody
(nikoliv sycené oxidem uhličitým).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Akutní a chronická hepatitis.
• Pankreatitida.
• Závažná hepatopatie, zvláště poléková, v osobní nebo rodinné anamnéze.
• Porfyrie.
• Porucha metabolismu močoviny (viz bod 4.4).
• Pacienti s nekorigovanou primární systémovou deficiencí karnitinu (viz bod 4.4 Pacienti s
rizikem hypokarnitinemie).

Valproát je kontraindikován u pacientů se známými mitochondriálními poruchami způsobenými
mutacemi jaderného genu kódujícího mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například
Alpersův-Huttenlocherův syndrom, a u dětí mladších 2 let, u kterých je podezření na možný výskyt
poruchy související s POLG (viz bod 4.4).

Depakine je kontraindikován v následujících situacích:

Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.4 a
4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí
(viz body 4.4 a 4.6).

Léčba bipolární poruchy
• v období těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí
(viz body 4.4 a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Program prevence početí

Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je vysoké
4/20
riziko vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).

Depakine je kontraindikován v následujících situacích:
Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.3 a
4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence
početí (viz body 4.3 a 4.6).
Léčba bipolární poruchy
• v období těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence
početí (viz body 4.3 a 4.6).
Podmínky Programu prevence početí:
Předepisující lékař musí zajistit, aby
• v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou,
aby se zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka
porozuměla rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci rizika.
• u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.
• pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje
nervového systému, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu in
utero.
• pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v
průběhu léčby, podle potřeby.
• pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a je schopna používat účinnou
antikoncepci (další informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění v
rámečku) bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem.
• pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně) přehodnocování
léčby specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy.
• pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství,
aby se zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před
početím a přerušením používání kontracepce.
• pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým
lékařem.
• pacientka obdržela příručku pro pacienta.
• pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou
valproátem (Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).
Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud
předepisující lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.
5/20
Dívky
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti kontaktovat
specialistu, jakmile u dívky, užívající valproát, nastane menarché.
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo menarché,
byly poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch vývoje
nervového systému, včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných valproátu in utero.
• U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně
přehodnocovat potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti. Pokud
je valproát jedinou vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití účinné
antikoncepce a všechny další podmínky programu prevence početí. Specialista musí
vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku na alternativní léčbu před dosažením její
dospělosti.

Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být
zahájena u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu
(těhotenský test z krevní plazmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné použití
v těhotenství.

Antikoncepce
Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou
antikoncepci bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být
poskytnuty veškeré informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají
účinnou antikoncepci. Má se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (nejlépe
nezávislá na uživatelce, jako je nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě doplňkové formy
antikoncepce, včetně bariérové metody. V každém případě mají být při výběru kontracepční
metody posouzeny individuální okolnosti včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její
zapojení a dodržování zvolených opatření. I v případě, že pacientka má amenoreu, musí
dodržovat všechna doporučení ohledně účinné antikoncepce.

Přípravky obsahující estrogen
Současné užívání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující
estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod 4.5). Předepisující lékaři by
měli sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů nebo kontrola nálady) při zahájení nebo
přerušení léčby přípravky obsahujícími estrogen.
Valproát naopak nesnižuje účinnost hormonální antikoncepce.

Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější
léčbou. Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně podepisovaný formulář s
informacemi o riziku při zahájení léčby a během každoročního přehodnocení a zaručit, že
pacientka rozumí jeho obsahu.

Plánování těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré
úsilí k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání
kontracepce (viz bod 4.6). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích
valproátu pro nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování
rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem má být přerušena a podle potřeby
nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání
kontracepce.

6/20
V případě těhotenství
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byla
přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky exponované
valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi se zkušenostmi
v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství (viz bod
4.6).
Lékárník musí zajistit, že
• při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a pacientka rozumí
jejímu obsahu.
• pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na těhotenství
nepřerušovaly léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.

Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu
během těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby zdůraznil
upozornění a poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen, které by mohly otěhotnět, a
detaily Programu prevence početí. Příručka pacienta a karta pacienta musí být poskytnuty všem
ženám užívajícím valproát, které by mohly otěhotnět.
Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení léčby a
při každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.

Závažné poškození jater

Podmínky výskytu:
Výjimečně byly zaznamenány případy vážného poškození jater, někdy i s fatálním zakončením.
Zkušenosti ukazují, že nejvíce ohroženými pacienty, zejména v případech vícečetné antikonvulzivní
léčby, jsou kojenci a malé děti do 3 let se závažnými záchvatovými poruchami, zejména s
poškozením mozku, mentální retardací a/nebo vrozenými metabolickými poruchami včetně
mitochondriálních poruch, jako je deficience karnitinu, poruchy cyklu močoviny, mutace POLG (viz
body 4.3 a 4.4) nebo degenerativní onemocnění.
Od 3 let věku dítěte incidence poškození jater s rostoucím věkem výrazně klesá.
K těmto jaterním poškozením dochází ve většině případů během prvních 6 měsíců léčby.

Pří znaky:
Pro časnou diagnózu jsou podstatné klinické příznaky. V úvahu je třeba vzít, zejména u rizikových
pacientů, následující stavy, které mohou předcházet výskytu žloutenky (viz výše Podmínky
výskytu):
 nespecifické příznaky, které se objevují náhle: astenie, anorexie, letargie, spavost, někdy
jsou provázeny opakovaným zvracením a bolestmi břicha;
 u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů.

Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt
jakýchkoli podobných příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná klinická a
laboratorní vyšetření jaterních funkcí.

Detekce:
Vyšetření jaterních funkcí je třeba provést před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních
měsíců terapie. Kromě běžných zkoušek jsou vhodné i testy, které hodnotí syntézu proteinů,
zvláště protrombinový čas. Pokud se potvrdí abnormálně nízký protrombinový čas, zvláště ve
spojení s dalšími abnormalitami (významný pokles fibrinogenu a koagulačních faktorů; zvýšené
hladiny bilirubinu a transamináz), je třeba přípravek vysadit. Pokud jsou současně podávány
salicyláty, je třeba jejich podávání přerušit, neboť jejich metabolismus je podobný.

Pankreatitida
7/20
Velmi zřídka byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím.
Zvýšené riziko výskytu je u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem.
Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty, neurologická poškození nebo další současně
podávaná antikonvulzívní terapie. Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko
fatálních následků.
Pacienti s akutními bolestmi břicha by měli být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje
pankreatitidy by léčba valproátem měla být ihned přerušena.

Zvláštní opatření

• Vyšetření jaterních funkcí se doporučuje provést před zahájením terapie (viz bod 4.3), a pak
pravidelně v prvních 6 měsících terapie, především u rizikových pacientů (viz bod 4.4). Po
změnách souběžně podávaných léčivých přípravků (zvýšení dávky nebo přidání přípravku),
o nichž je známo, že mají vliv na játra, má být monitorování funkce jater podle potřeby
znovu zahájeno (viz také bod 4.5 o riziku poškození jater salicyláty, jinými antikonvulzivy
včetně kanabidiolu).
Stejně jako u většiny ostatních antiepileptik může dojít, zvláště na počátku léčby, k
mírnému vzestupu jaterních enzymů. Tento vzestup bývá přechodný a izolovaný, bez
klinických příznaků. U těchto pacientů je třeba provádět pečlivější a opakovaná laboratorní
vyšetření (včetně protrombinového času) a případně přistoupit k úpravě dávky.

• Před zahájením terapie se rovněž doporučuje provést hematologická vyšetření (krevní obraz
včetně počtu trombocytů, krvácivost, koagulační testy). Tato vyšetření je vhodné provést i před
chirurgickou operací nebo v případě spontánního krvácení či zvýšené tvorby modřin (viz bod
4.8).

• Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno (zvláště u dětí do 3 let) pro zvýšené
riziko hepatotoxicity.

• Vzhledem k výjimečně zaznamenaným imunitním poruchám je třeba zvážit možné riziko
při podávání přípravku pacientům s lupus erythematodes.

• Vzhledem k výjimečně zaznamenaným případům pankreatitidy by pacienti s akutními
bolestmi břicha měli být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy by léčba
valproátem měla být ihned přerušena.

• Antipsychotika a antidepresiva mohou snižovat křečový práh. Proto je třeba pozornější
sledování pacientů s epilepsií užívajících s těmito léčivy antiepileptika včetně valproátu.

• Podávání olanzapinu spolu s valproátem zvyšuje riziko neutropenie.

• Pacient by měl být informován o riziku zvýšení tělesné hmotnosti na začátku terapie; měla by
být zvolena vhodná strategie k minimalizaci takového rizika (viz bod 4.8).

• Pacienty s deficitem karnitin-palmitoyl transferázy (CPT) II. typu je třeba upozornit na
zvýšené riziko rhabdomyolýzy při užívání valproátu.

• Během léčby valproátem se nedoporučuje požívat alkohol.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s renální nedostatečností může být nutné snížit dávky na základě vzestupu sérové
hladiny volné kyseliny valproové (viz bod 5.2).

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění,
které jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG.
U pacientů s dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro
8/20
mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se
ve zvýšené míře vyskytuje valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související
případy úmrtí.

Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou
nebo u pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo
jiné o encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status
epilepticus při přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální
senzoricko-motorickou neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo
komplikovanou migrénu s okcipitální aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět
v souladu se současnou klinickou praxí diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).

Poruchy cyklu močoviny a riziko hyperamonemie
Při podezření na enzymatický deficit cyklu močoviny je třeba před léčbou provést metabolické
vyšetření kvůli riziku hyperamonemie při užívání valproátu (viz body 4.3 a 4.4 Pacienti s rizikem
hypokarnitinemie a Závažné poškození jater).

Pacienti s rizikem hypokarnitinemie
Podávání valproátu může vyvolat výskyt nebo zhoršení hypokarnitinemie, které může vyústit v
hyperamonemii (což může vést k hyperamonemické encefalopatii). Byly pozorovány další
příznaky, jako je jaterní toxicita, hypoketotická hypoglykemie, myopatie včetně kardiomyopatie,
rhabdomyolýza, Fanconiho syndrom, zejména u pacientů s rizikovými faktory pro
hypokarnitinemii nebo již existující hypokarnitinemii. Mezi pacienty se zvýšeným rizikem
symptomatické hypokarnitinemie při léčbě valproátem patří pacienti s metabolickými poruchami
včetně mitochondriálních poruch souvisejících s karnitinem (viz také bod 4.4 Pacienti se známou
nebo suspektní mitochondriální poruchou a Poruchy cyklu močoviny a riziko hyperamonemie), s
poruchou příjmu karnitinu, pacienti mladší 10 let, se současným užíváním přípravků
konjugovaných s pivalátem nebo jiných antiepileptik.
Pacienti mají být upozorněni, aby okamžitě hlásili jakékoli známky hyperamonemie, jako je
ataxie, poruchy vědomí, zvracení. Pokud jsou pozorovány příznaky hypokarnitinemie, je třeba
zvážit suplementaci karnitinu.
Pacienti s primární systémovou deficiencí karnitinu s korigovanou hypokarnitinemií mohou být
léčeni valproátem pouze tehdy, pokud přínosy léčby valproátem převažují nad riziky u těchto
pacientů a neexistuje žádná terapeutická alternativa. U těchto pacientů má být zavedeno
monitorování karnitinu.
Pacienti s deficitem karnitin-palmitoyl-transferázy (CPT) typu II mají být upozorněni na vyšší
riziko rhabdomyolýzy při užívání valproátu. U těchto pacientů je třeba zvážit suplementaci
karnitinem.
Viz také body 4.5, 4.8 a 4.9.

Děti
U dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Vždy by však mělo být jeho
podávání před zahájením léčby u těchto pacientů zváženo vzhledem k potenciálnímu riziku
vzniku poškození jater nebo pankreatitidy (viz bod 4.4 Závažné poškození jater a také bod 4.5).
Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno zvláště u dětí do 3 let pro zvýšené riziko
hepatotoxicity (viz také bod 4.5).

Zhoršení záchvatů
Podobně jako u jiných antiepileptik mohou někteří pacienti užívající valproát paradoxně
zaznamenat reverzibilní zhoršení závažnosti (včetně status epilepticus) a zvýšení četnosti výskytu
záchvatů nebo nástup jiných typů záchvatů. Dostupná data ukazují, že toto riziko je u valproátu
nízké. Nicméně pacienti musí být upozorněni, aby neprodleně vyhledali svého lékaře v případě
zhoršení záchvatů (viz bod 4.8).

Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií
9/20
kontrolovaných placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně
zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a
dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u valproátu. Proto by u pacientů měly být
sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a
osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů
sebevražedného myšlení či chování by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Karbapenemy
Současné užívání valproátu a karbapenemů se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Přípravek Depakine obsahuje sodík, sacharosu, methylparaben, propylparaben a sorbitol
Tento léčivý přípravek obsahuje 8 mg sodíku v 1 ml sirupu, což odpovídá 0,40 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Přípravek má široké rozpětí jednotlivých a denních dávek s ohledem na indikace a tělesnou
hmotnost. Denní dávka 2817 mg tohoto přípravku odpovídá přibližně 20 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého a představuje tak
„vysokou“ dávku sodíku.
To platí i pro děti, u kterých maximální denní příjem tvoří poměrnou část maximálního denního
příjmu pro dospělé na základě energetických požadavků.

Tento léčivý přípravek obsahuje sacharosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy nebo se sacharázo-izomaltázovou
deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Přípravek obsahuje 60 g sacharosy ve 100 ml sirupu. Toto je nutno vzít v úvahu u pacientů
s cukrovkou. Může být škodlivý pro zuby.

Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben a propylparaben, které mohou způsobit alergické
reakce (pravděpodobně zpožděné).

Tento léčivý přípravek obsahuje 10,5 g sorbitolu ve 100 ml sirupu. Je nutno vzít v úvahu aditivní
účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu
(nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může
ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných
perorálně.
Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nemají užívat tento léčivý přípravek.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky valproátu na jiná léčiva
- Neuroleptika, inhibitory MAO, antidepresiva a benzodiazepiny
Valproát může zvýšit účinek ostatních psychotropních léčiv, jako jsou neuroleptika, inhibitory
MAO, antidepresiva, benzodiazepiny. Je tedy nutné klinické sledování a případná úprava
dávkování.

- Lithium
Přípravek Depakine nemá vliv na hladiny lithia v séru.

- Fenobarbital
Valproát zvyšuje plazmatické koncentrace fenobarbitalu (inhibicí jaterního katabolismu) a může
se tedy projevit ospalostí, zvláště u dětí. Lze proto doporučit klinické i laboratorní sledování
během prvních 15 dnů kombinované léčby. Pokud se ospalost objeví, je třeba dávky upravit.

- Primidon
Přípravek Depakine rovněž zvyšuje plazmatickou hladinu primidonu, čímž stoupá výskyt jeho
nežádoucích účinků (především sedace). Tyto účinky však s prodlužující se terapií mizí.
Nicméně lze zejména na počátku léčby doporučit klinické sledování a případnou úpravu dávky.
10/20

- Fenytoin
Valproát sice snižuje koncentraci celkového fenytoinu v plazmě, ale zvyšuje hladinu volného
fenytoinu s možnými příznaky předávkování (kyselina valproová nahrazuje fenytoin ve vazbě na
bílkoviny a inhibuje jeho odbourávání v játrech). Doporučuje se tedy klinické sledování. Při
stanovování hladiny fenytoinu v plazmě je nutné hodnotit především jeho volnou formu.

- Karbamazepin
Při současném podávání valproátu s karbamazepinem může dojít k potenciaci toxického účinku
karbamazepinu. Klinické sledování se doporučuje zvláště na počátku kombinované léčby,
dávkování může vyžadovat úpravu.

- Lamotrigin
Přípravek Depakine snižuje metabolismus lamotriginu a téměř dvojnásobně zvyšuje jeho
průměrný poločas. Tato interakce může vést ke zvýšení toxicity lamotriginu, zejména k
závažným kožním vyrážkám. Proto se doporučuje monitorovat klinický stav pacienta a případně
upravit dávkování (snížit dávky lamotriginu).

- Zidovudin
Plazmatické koncentrace zidovudinu může valproát naopak zvyšovat a zhoršovat tak jeho toxické
účinky.

- Felbamát
Kyselina valproová může snižovat průměrnou clearance felbamátu až o 16 %.

- Olanzapin
Kyselina valproová může snížit plazmatické koncentrace olanzapinu.

- Rufinamid
Kyselina valproová může způsobit zvýšení plazmatické hladiny rufinamidu. Toto zvýšení je závislé
na koncentraci kyseliny valproové. Opatrnosti je třeba, zejména u dětí, protože tento účinek
postihuje ve větší míře tuto populaci.

- Propofol
Kyselina valproová může způsobit zvýšení hladiny propofolu v krvi. Při současném podání
s valproátem je nutné zvážit snížení dávky propofolu.

- Nimodipin
Současné podávání natrium-valproátu a nimodipinu může zvýšit expozici nimodipinu o 50 %.
V případě hypotenze má být proto dávka nimodipinu snížena.

Účinky jiných léčiv na valproát

Antiepileptika indukující enzymy (včetně fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu) snižují
koncentraci kyseliny valproové v séru. V případě kombinované léčby je nutno dávky stanovit v
závislosti na klinické odpovědi a výši krevních hladin přípravků.

Naopak, kombinace valproátu s felbamátem snižuje clearance kyseliny valproové o 22 až 50 %,
čímž se následně zvýší plazmatické koncentrace valproové kyseliny. Dávkování valproátu je pak
třeba monitorovat.

Meflochin zvyšuje metabolismus kyseliny valproové a má prokonvulzivní účinek, při
kombinované léčbě se tedy mohou objevit záchvaty.

Při současném podávání valproátu a látek s vysokou afinitou k plazmatickým proteinům (kyselina
acetylsalicylová) může dojít ke zvýšení koncentrace volné kyseliny valproové v séru.

11/20
Přísné sledování protrombinového času je nutné při současném podávání antikoagulancií
závislých na vitaminu K.

Sérové hladiny kyseliny valproové mohou být také zvýšeny při současném podávání s
cimetidinem nebo erytromycinem (jde o důsledek inhibice jaterního metabolismu).

Karbapenemy (panipenem, meropenem, imipenem...)
Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina
kyseliny valproové v krvi poklesla o 60 – 100% v průběhu dvou dnů, někdy ve spojení s křečemi.
Vzhledem k uvedené rychlosti a míře poklesu je třeba se vyvarovat současného podávání
karbapenemů u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové (viz bod 4.4). Pokud je léčba
těmito antibiotiky nezbytná, má se pečlivě monitorovat hladina valproátu v krvi.

Rifampicin
Rifampicin může snižovat hladinu kyseliny valproové v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického
účinku. Proto může být při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.

Inhibitory proteáz
Inhibitory proteázy, jako je lopinavir, ritonavir, snižují při současném podání plazmatické hladiny
valproátu.

Kolestyramin
Kolestyramin může vést ke snížení plazmatické hladiny valproátu.

Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen
Estrogeny jsou induktory izoforem UDP-glukuronyltransferázy (UGT), které se podílejí na
glukuronidaci valproátu a mohou zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení
sérové koncentrace valproátu a potenciálně nižší účinnost valproátu (viz bod 4.4). Je třeba zvážit
sledování hladin valproátu v séru.

Valproát naopak neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost estrogenních a progestagenních
látek u žen, které užívají hormonální antikoncepci.

Metamizol
Při současném podání může metamizol snižovat sérové hladiny valproátu, což může vést
k potenciálnímu snížení klinické účinnosti valproátu. Předepisující lékaři mají sledovat klinickou
odpověď (kontrola záchvatů nebo kontrola nálady) a podle potřeby zvážit sledování sérových
hladin valproátu.

Methotrexát
Některé kazuistiky popisují signifikantní pokles sérových hladin valproátu po podání methotrexátu
s výskytem záchvatů. Předepisující lékaři mají sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů
nebo kontrola nálady) a podle potřeby zvážit monitorování hladin valproátu v séru.

Jiné interakce

Riziko poškození jater
U dětí mladších 3 let je třeba se vyhnout současnému užívání salicylátů kvůli riziku jaterní
toxicity (viz bod 4.4).
Současné užívání valproátu a vícenásobné antikonvulzní léčby zvyšuje riziko poškození
jater, zejména u malých dětí (viz bod 4.4).
Současné užívání s kanabidiolem zvyšuje incidenci zvýšených hodnot aminotransferáz. V
klinických studiích u pacientů všech věkových kategorií, kteří dostávali současně kanabidiol
v dávkách 10 až 25 mg/kg a valproát, bylo u 19 % pacientů hlášeno zvýšení ALT o více než
trojnásobek horní hranice normálu. Při současném užívání valproátu s jinými
antikonvulzivy s potenciální hepatotoxicitou, včetně kanabidiolu, je třeba zavést náležité
monitorování funkce jater a v případě významných anomálií jaterních parametrů je třeba
12/20
zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.4).


Přípravky konjugované s pivalátem
Je třeba se vyhnout současnému podávání valproátu a přípravků konjugovaných s pivalátem
(jako je cefditoren-pivoxil, adefovir-dipivoxil, pivmecilinam a pivampicilin) kvůli
zvýšenému riziku deplece karnitinu (viz bod 4.4 Pacienti s rizikem hypokarnitinemie).
Pacienti, u kterých se společnému podávání nelze vyhnout, mají být pečlivě sledováni z
hlediska známek a příznaků hypokarnitinemie.

Současné podávání valproátu, topiramátu nebo acetazolamidu bylo spojeno s encefalopatií
a/nebo hyperamonemií. U pacientů léčených těmito dvěma látkami by měly být pozorně
sledovány příznaky a projevy hyperamonemické encefalopatie.

Kvetiapin
Při současném podávání valproátu a kvetiapinu se může zvýšit riziko neutropenie/leukopenie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativa léčby
epilepsie. Valproát je kontraindikován u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny
podmínky Programu prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).
Teratogenita a účinky na vývoj

Riziko expozice valproátu během těhotenství
Užívání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě s jinými antiepileptiky je
často spojeno s abnormálními výsledky těhotenství. Dostupné údaje ukazují zvýšené riziko
závažných kongenitálních malformací a poruch vývoje nervového systému při užívání valproátu
v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě ve srovnání s populací, která valproátu nebyla
vystavena.
Bylo prokázáno, že valproát prochází placentární bariérou, a to jak u zvířat, tak u člověka (viz bod
5.2).

Studie na zvířatech: u myší, potkanů a králíků byly prokázány teratogenní účinky (viz bod 5.3).

Kongenitální malformace
Metaanalýza (včetně registrů a kohortových studií) ukázala, že přibližně 11 % dětí žen s
epilepsií, které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, má závažné kongenitální
malformace. To je vyšší riziko, než je riziko závažných malformací v běžné populaci (přibližně
2-3 %). Riziko závažných kongenitálních malformací u dětí je vyšší po in utero expozici
kombinované léčbě antiepileptiky obsahující valproát než při kombinované léčbě antiepileptiky
bez valproátu. Toto riziko je závislé na dávce při užívání valproátu v monoterapii a dostupné
údaje naznačují, že je závislé na dávce i při užívání valproátu v kombinované léčbě. Prahovou
hodnotu, pod níž žádné riziko neexistuje, ale nelze stanovit.
Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně nebo více závažných malformací. Mezi nejčastější
typy malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra,
kraniostenóza, srdeční, renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie
radia) a četné anomálie zahrnující různé tělesné systémy.
Expozice valproátu in utero může také vést k poruchám sluchu nebo hluchotě v důsledku
malformací ucha a/nebo nosu (sekundární účinek) a/nebo k přímému poškození sluchové funkce.
Jsou popsány případy jednostranné i oboustranné hluchoty nebo poškození sluchu. Výsledky
nebyly ve všech případech hlášeny. Pokud byly výsledky hlášeny, ve většině případů nedošlo k
zotavení.
13/20
Expozice valproátu in utero může mít za následek malformace oka (včetně kolobomů a
mikroftalmů), které byly hlášeny ve spojení s dalšími kongenitálními malformacemi. Tyto
malformace oka mohou ovlivňovat vidění.

Poruchy vývoje nervového systému
Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický
vývoj exponovaných dětí. Zdá se, že riziko poruch vývoje nervového systému (včetně autismu) je
závislé na dávce, když je valproát užíván v monoterapii. Na základě dostupných údajů ale
prahovou dávku, pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Rizika poruch vývoje nervového
systému u potomků byla při podání valproátu v kombinované léčbě s dalšími antiepileptiky během
těhotenství také významně zvýšená ve srovnání s riziky u dětí běžné populace nebo narozených
matkám s neléčenou epilepsií.
Přesné gestační období s rizikem těchto účinků není určité a možnost rizika v průběhu celého
těhotenství nelze vyloučit.
Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu při podávání valproátu
v monoterapii ukazují, že až 30-40 % má zpoždění v raném vývoji, jako např. mluví a chodí
později, mají snížené intelektové schopnosti, špatné jazykové dovednosti (mluvení a porozumění) a
problémy s pamětí.
Inteligenční kvocient (IQ) měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici
valproátu in utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší než u dětí vystavených jiným antiepileptikům.
I když roli přídatných faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí
vystavených valproátu může být nezávislé na mateřském IQ.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.
Dostupné údaje z populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero jsou
ohroženy zvýšeným rizikem rozvoje poruchy autistického spektra (přibližně 3násobně) a
dětského autismu (přibližně 5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.
Dostupné údaje z jiné populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero
jsou ohroženy zvýšeným rizikem rozvoje poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)
(přibližně 1,5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.

Pokud žena plánuje těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí
k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání kontracepce
(viz bod 4.4). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro
nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.
Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem má být přerušena a v případě potřeby
nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání
kontracepce.
Těhotné ženy
Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativní léčba
epilepsie (viz body 4.3 a 4.4).
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byly
zváženy alternativní možnosti léčby. Během těhotenství mohou mateřské tonicko-klonické
záchvaty a status epilepticus s hypoxií představovat velké riziko úmrtí matky a nenarozeného
dítěte.
14/20
Pokud těhotná žena, navzdory známým rizikům valproátu v těhotenství a po pečlivém zvážení
alternativní léčby, musí za výjimečných okolností užívat valproát k léčbě epilepsie, doporučuje se:
• užívat nejnižší účinnou dávku a rozdělit denní dávku valproátu do několika menších dílčích
dávek užívaných během dne. Použití lékové formy s prodlouženým uvolňováním může být
vhodnější než jiné lékové formy, aby se zabránilo vysokým vrcholovým plazmatickým
koncentracím (viz bod 4.2).
Všechny pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke
specialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně
expozice v těhotenství. Musí se provádět specializované prenatální sledování, aby se zjistil možný
výskyt defektů neurální trubice nebo jiných malformací. Podávání kyseliny listové před
otěhotněním může snížit riziko defektů neurální trubice, které se mohou vyskytnout u všech
těhotenství. Dostupné údaje však nenaznačují, že je podávání kyseliny listové prevencí výskytu
vrozených vad nebo malformací způsobených expozicí valproátu.
Ženy ve fertilním věku

Přípravky obsahující estrogen
Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen, mohou
zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace valproátu a
potenciálně nižší účinnost valproátu (viz body 4.4 a 4.5)

Riziko u novorozenců
- Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky
užívaly valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií,
hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla
také hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů
vitamínu K vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců
musí provést vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plazmě, koagulačních
faktorů a
koagulační testy.
- Byly hlášeny případy hypoglykemie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během
třetího trimestru těhotenství.
- Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během
těhotenství.
- Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita,
nervozita, hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může
projevit u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru
těhotenství.
Kojení
Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v
séru matky. Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených
žen (viz bod 4.8).
S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda
přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Depakine.
Fertilita
Amenorea, polycystická ovaria a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících
valproát (viz bod 4.8).
Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Poruchy fertility jsou v
některých případech reverzibilní nejméně 3 měsíce po ukončení léčby. Omezený počet kazuistik
15/20
naznačuje, že výrazné snížení dávky může zlepšit fertilitu. V některých jiných případech však
reverzibilita infertility u mužů nebyla známa.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je nutno varovat před rizikem zvýšené ospalosti zvláště v případech kombinované
antikonvulzní terapie a při současném užívání valproátu a benzodiazepinů. Řízení motorových
vozidel a obsluha strojů se obecně nedoporučuje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu následovně: velmi časté (≥ 1/10);
časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: myelodysplastický syndrom.

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: anemie, trombocytopenie
Méně časté: leukopenie, pancytopenie.
Vzácné: selhání kostní dřeně, včetně čisté aplazie červené řady, agranulocytóza, makrocytová
anemie, makrocytóza.

Endokrinní poruchy
Méně časté: syndrom nepřiměřené sekrece ADH (SIADH), hyperandrogenismus (hirsutismus,
virilismus, akné, alopecie mužského typu a/nebo zvýšení androgenů).
Vzácné: hypotyreóza (viz bod 4.6).

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hyponatremie, zvýšení tělesné hmotnosti. Zvýšení tělesné hmotnosti je rizikovým
faktorem pro syndrom polycystických ovarií, proto by mělo být pečlivě monitorováno (viz bod
4.4).
Vzácné: hyperamonemie*(viz bod 4.4), obezita.
*Mohou se objevit případy izolované a středně těžké hyperamonemie beze změn jaterních
funkčních testů, které nejsou důvodem k ukončení léčby. Byla hlášena i hyperamonemie
provázená neurologickými symptomy. V těchto případech je třeba zvážit další vyšetření (viz
body 4.3 a 4.4 Poruchy cyklu močoviny a riziko hyperamonemie a Pacienti s rizikem
hypokarnitinemie).
Není známo: hypokarnitinemie (viz body 4.3 a 4.4)

Psychiatrické poruchy
Časté: zmatenost, halucinace, agrese*, agitovanost*, porucha pozornosti*.
Vzácné: abnormální chování*, psychomotorická hyperaktivita*, poruchy
učení*.
*Pozorováno zejména v pediatrické populaci

Poruchy nervového systému
Velmi časté: tremor.
Časté: extrapyramidové poruchy, stupor*, somnolence, křeče*, poruchy paměti, bolest hlavy,
nystagmus, závratě (závrať se může objevit několik minut po intravenózní injekci a po chvíli
spontánně odezní).
Méně časté: kóma*, encefalopatie*, letargie* (viz níže), reverzibilní parkinsonismus, ataxie,
parestezie, zhoršení záchvatů (viz bod 4.4).
Vzácné: reverzibilní demence spojená s reverzibilní mozkovou atrofií, kognitivní poruchy, sedace,
diplopie.
16/20
* Byl hlášen výskyt stuporu a letargie, někdy vedoucí k přechodnému kómatu (encefalopatie).
Tyto účinky byly izolované nebo spojené se zvýšeným výskytem křečí a vymizely po vysazení
přípravku nebo snížení dávky. Tyto případy byly většinou popsány při kombinované léčbě
(zvláště s fenobarbitalem nebo topiramátem) nebo po náhlém zvýšení dávek valproátu.

Poruchy ucha a labyrintu
Časté: ztráta sluchu.

Cévní poruchy
Časté: krvácení (viz bod 4.4 a 4.6).
Méně časté: vaskulitida.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: pleurální výpotek.

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea*.
Časté: zvracení, poruchy dásní (zejména hyperplazie dásně), stomatitida, bolest v horní časti
břicha, průjem. Vyskytují se často u některých pacientů na začátku léčby, ale i bez přerušení
léčby během několika dní obvykle vymizí.
* Také pozorována několik minut po intravenózním podání valproátu, spontánně odezněla po
několika minutách.
Méně časté: pankreatitida, někdy s letálním zakončením (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: poškození jater (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: hypersenzitivita, přechodná a/nebo na dávce závislá alopecie, porucha nehtu a nehtového
lůžka.
Méně časté: angioedém, vyrážka, porucha ochlupení (jako je abnormální struktura vlasu, změny
barvy vlasů/chlupů, abnormální růst vlasů/chlupů).
Vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom a erythema multiforme,
polékový hypereozinofilní syndrom (syndrom DRESS).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: u pacientů dlouhodobě léčených valproátem byly hlášeny případy snížené kostní
denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým valproát ovlivňuje kostní
metabolismus, nebyl rozpoznán.
Vzácné: systémový lupus erythematodes, rhabdomyolýza (viz bod 4.4).

Poruchy ledvin a močových cest
Časté: močová inkontinence.
Méně časté: enuréza.
Vzácné: Fanconiho syndrom.

Poruchy reprodukčního systému a prsů
Časté: dysmenorea.
Méně časté: amenorea.
Vzácné: infertilita u mužů (viz bod 4.6), polycystická ovaria.

Vrozené, familiární a genetické vady
Kongenitální malformace a vývojové poruchy (viz bod 4.4 a bod 4.6).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: hypotermie, nezávažné periferní otoky.

17/20
Vyšetření
Vzácné: snížení hladiny koagulačních faktorů (nejméně jednoho) v krvi, abnormální výsledky
koagulačních testů (jako je prodloužení protrombinového času, prodloužení aktivovaného
parciálního tromboplastinového času, prodloužení trombinového času, prodloužení INR) (viz
body 4.4 a 4.6), deficit biotinu/deficit biotinidázy.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil valproátu u pediatrické populace je srovnatelný s bezpečnostním profilem u
dospělých, ale některé nežádoucí účinky jsou závažnější nebo jsou pozorovány zejména u
pediatrické populace. Existuje zvláštní riziko závažného poškození jater u kojenců a malých dětí,
zejména ve věku do 3 let. Malé děti jsou také obzvláště ohroženy rizikem vzniku pankreatitidy.
Tato rizika se s rostoucím věkem snižují (viz bod 4.4). Psychiatrické poruchy, jako je agrese,
agitovanost, poruchy pozornosti, abnormální chování, psychomotorická hyperaktivita a porucha
učení jsou pozorovány zejména u pediatrické populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Mezi akutní příznaky masivního předávkování obvykle patří kóma se svalovou hypotonií,
hyporeflexií, miózou, zhoršenými respiračními funkcemi, metabolickou acidózou, hypotenzí a
oběhovým kolapsem/šokem.
Léčba je obvykle úspěšná, i když v souvislosti s masivním předávkováním byla popsána i úmrtí.
Příznaky však mohou být velmi variabilní - u velmi vysokých plazmatických hladin valproátu byly
popsány i záchvaty. Byly hlášeny případy otoku mozku a nitrolební hypertenze.
Protože přípravky s valproátem obsahují sodík, může při předávkování dojít k hypernatremii.
Nemocniční léčba předávkování je symptomatická: může být vhodný výplach žaludku do 10 až
12 hodin po předávkování a monitorování vitálních funkcí.
V několika ojedinělých případech byl úspěšně použit naloxon. V případě velmi vážného
předávkování byla úspěšně použita hemodialýza nebo hemoperfuze.

V případě předávkování valproátem, které má za následek hyperamonemii, lze karnitin podávat
intravenózně za účelem normalizace hladin amoniaku.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika – deriváty mastných kyselin
ATC kód: N03AG01.

Jde o širokospektré antiepileptikum. Valproát má účinky především na nervový systém.
Farmakologické studie prokázaly, že valproát má antikonvulzní účinky v různých modelech
experimentální epilepsie (generalizované a parciální záchvaty). U člověka má valproát rovněž
prokázanou antiepileptickou aktivitu u různých typů epilepsie. Hlavní mechanismus účinku je
pravděpodobně spojen s posílením gabaergního přenosu.
V některých in vitro studiích se ukázalo, že natrium-valproát stimuluje replikaci viru HIV, ale
tento účinek je mírný a závisí na volbě experimentálního modelu a na individuální in vitro
odpovědi buňky na valproáty. Důsledky pro klinické použití plynoucí z těchto pozorování nejsou
18/20
známy. Nicméně tato pozorování by měla být vzata v úvahu při interpretaci výsledků získaných
na základě pravidelného sledování virové zátěže u HIV pozitivních pacientů, kteří užívají
natrium-valproát.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Biologická dostupnost natrium-valproátu po perorálním podání se blíží 100 %.

Distribuce
Placentární přenos (viz bod 4.6)
Valproát prochází placentární bariérou u zvířat i u člověka.
- U zvířat prochází valproát placentou v podobném rozsahu jako u člověka.
- V několika publikacích byla u člověka hodnocena koncentrace valproátu v pupeční šnůře
novorozenců při porodu. Sérová koncentrace valproátu v pupeční šňůře, odpovídající plodové
koncentraci, byla podobná nebo mírně vyšší než u matek.
Distribuční objem je omezen hlavně na krev a rychle se vyměňující extracelulární tekutinu.

Koncentrace kyseliny valproové v mozkomíšním moku se blíží jejím koncentracím v plazmě.
Valproát prochází placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka v koncentracích,
které činí asi 1 - 10 % celkové sérové koncentrace. Při perorálním podávání se ustálené
plazmatické koncentrace dosáhne poměrně rychle - za 3 až 4 dny. Valproát se ve vysoké míře
váže na plazmatické bílkoviny, tato vazba závisí na dávce a je nasytitelná. Hlavní cestou
biotransformace valproátu je glukuronidace (~ 40%), hlavně prostřednictvím UGT1A6,
UGT1A9 a UGT2B7.

Molekula valproátu je dialyzovatelná, ale vylučuje se pouze volná forma (která tvoří asi 10 %).
Na rozdíl od ostatních antiepileptik, valproát nezvyšuje vlastní degradaci, stejně jako degradaci
ostatních látek, např. antikoncepce s obsahem estrogenů a progestagenů. Příčinou je skutečnost,
že valproát neindukuje enzym P 450.
Poločas látky se pohybuje kolem 8 - 20 hodin, u dětí je obvykle kratší.
Po konjugaci s kyselinou glukuronovou a beta-oxidaci je natrium-valproát vylučován hlavně močí.

Pediatričtí pacienti
Děti starší 10 let a dospívající mají clearance valproátu podobné těm, které jsou hlášeny u dospělých.
U pediatrických pacientů mladších 10 let se systémová clearance valproátu mění s věkem. U
novorozenců a kojenců do 2 měsíců věku je clearance valproátu snížena ve srovnání s dospělými a je
nejnižší bezprostředně po narození. V přehledu vědecké literatury vykazoval poločas valproátu u
kojenců do dvou měsíců věku značnou variabilitu v rozmezí od 1 do 67 hodin. U dětí ve věku 2-let je clearance valproátu o 50 % vyšší než u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Valproát nebyl mutagenní ani u bakterií, ani v testu na myších lymfomech in vitro a nevyvolával
opravu DNA v primárních kulturách hepatocytů potkanů. In vivo však bylo dosaženo
protichůdných výsledků při teratogenních dávkách v závislosti na cestě podání. Po perorálním
podání, převládající cestě podání u člověka, nevyvolával valproát chromozomální aberace v kostní
dřeni potkanů ani dominantní letální účinky u myší. Intraperitoneální injekce valproátu zvýšila
počet zlomů vláken DNA a poškození chromozomů u hlodavců. V publikovaných studiích byly
navíc hlášeny zvýšené výměny sesterských chromatid u pacientů s epilepsií vystavených valproátu
ve srovnání s neléčenými zdravými subjekty. Protichůdné výsledky však byly získány při
porovnání údajů u pacientů s epilepsií léčených valproátem s údaji u neléčených pacientů s
epilepsií. Klinický význam těchto nálezů týkajících se DNA/chromozomů není znám.
Preklinické údaje získané na základě konvenčních studií kancerogenity neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita
Valproát vyvolal teratogenní účinky (malformace několika orgánových systémů) u myší, potkanů a
králíků.
19/20
U první generace potomků myší a potkanů po expozici in utero byly hlášeny abnormality chování.
Některé změny chování byly také pozorovány ve druhé generaci a tyto změny byly méně výrazné
ve 3. generaci myší po akutní expozici první generace teratogenním dávkám valproátu in utero.
Základní mechanismy a klinický význam těchto nálezů nejsou známy.

Ve studiích toxicity při opakovaném podávání byly u dospělých potkanů a psů po perorálním
podávání v dávkách 1 250 mg/kg/den, resp. 150 mg/kg/den hlášeny degenerace/atrofie varlat nebo
abnormality spermatogeneze a snížení hmotnosti varlat.

U mláďat potkanů byl pokles hmotnosti varlat pozorován pouze při dávkách překračujících
maximální tolerovanou dávku (od 240 mg/kg/den intraperitoneálně nebo intravenózně) a bez
souvisejících histopatologických změn. Při tolerovaných dávkách (do 90 mg/kg/den) nebyly
zaznamenány žádné účinky na samčí reprodukční orgány. Na základě těchto dat nebyla mláďata
považována za náchylnější k nálezům na varlatech než dospělí jedinci. Relevance nálezů na
varlatech pro pediatrickou populaci není známa.

Ve studii fertility na potkanech nezměnil valproát v dávkách až 350 mg/kg/den reprodukční
výkonnost samců. Mužská neplodnost však byla identifikována jako nežádoucí účinek u člověka
(viz body 4.6 a 4.8).

Studie na zvířatech ukazují, že při působení valproátu in utero dochází k morfologickým a
funkčním změnám sluchového systému u potkanů a myší.

Toxicita natrium-valproátu je u zvířat nízká, a tím nižší, o čím menší zvíře se jedná.
Akutní toxicita (vyskytující se při velmi vysokých dávkách) vyvolává symptomy jako
ospalost, imobilitu a v případě, že léčba pokračuje po několik dní i kóma a smrt (snížení
činnosti CNS a destrukce jaterní tkáně).
Chronická toxicita končí ztrátou chuti, poklesem tělesné hmotnosti, útlumem krvetvorby
(hematopoetické a lymfatické tkáně) a atrofií varlat v důsledku zániku zárodečných buněk.
Např. u potkanů se neobjevuje žádný toxický účinek při dávkách pod 230 mg/kg/den. Známky
chronické toxicity lze nalézt u dávek 400 mg/kg/den a akutní intoxikace začíná při mg/kg/den.

Zdá se, že valproát u potkanů při dávkách nižších než 350 mg/kg/den nezpůsobuje snížení fertility.

LD50 natrium-valproátu v mg/kg/den

Druh p.o. i.v.
Myš 1020-1070 750-Potkan 670-1890 710-Morče 824
Křeček 1740-2190
Králík 1468-1650
Pes 1420



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Methylparaben
propylparaben
sacharosa
krystalizující sorbitol 70%
glycerol 85%
třešňové aroma
kyselina chlorovodíková 35%
20/20
roztok hydroxidu sodného
čištěná voda.


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hnědá skleněná láhev, polypropylenový šroubovací uzávěr s dětskou pojistkou a polyethylenovou
těsnící vložkou, kalibrovaná dávkovací stříkačka z umělé hmoty, krabička.
Velikost balení: 150 ml sirupu.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

21/312/99-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 8. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 2.