Depakine chrono 500 mg sécable Bezpečnost (v těhotenství)

Valproát nebyl mutagenní ani u bakterií, ani v testu na myších lymfomech in vitro a nevyvolával
opravu DNA v primárních kulturách hepatocytů potkanů. In vivo však bylo dosaženo
protichůdných výsledků při teratogenních dávkách v závislosti na cestě podání. Po perorálním
podání, převládající cestě podání u člověka, nevyvolával valproát chromozomální aberace v kostní
dřeni potkanů ani dominantní letální účinky u myší. Intraperitoneální injekce valproátu zvýšila
počet zlomů vláken DNA a poškození chromozomů u hlodavců. V publikovaných studiích byly
navíc hlášeny zvýšené výměny sesterských chromatid u pacientů s epilepsií vystavených valproátu
ve srovnání s neléčenými zdravými subjekty. Protichůdné výsledky však byly získány při
porovnání údajů u pacientů s epilepsií léčených valproátem s údaji u neléčených pacientů s
epilepsií. Klinický význam těchto nálezů týkajících se DNA/chromozomů není znám.
Preklinické údaje získané na základě konvenčních studií kancerogenity neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita
Valproát vyvolal teratogenní účinky (malformace několika orgánových systémů) u myší, potkanů a
králíků.
U první generace potomků myší a potkanů po expozici in utero byly hlášeny abnormality chování.
Některé změny chování byly také pozorovány ve druhé generaci a tyto změny byly méně výrazné
ve 3. generaci myší po akutní expozici první generace teratogenním dávkám valproátu in utero.
Základní mechanismy a klinický význam těchto nálezů nejsou známy.

Ve studiích toxicity při opakovaném podávání byly u dospělých potkanů a psů po perorálním
podávání v dávkách 1 250 mg/kg/den, resp. 150 mg/kg/den hlášeny degenerace/atrofie varlat nebo
abnormality spermatogeneze a snížení hmotnosti varlat.

U mláďat potkanů byl pokles hmotnosti varlat pozorován pouze při dávkách překračujících
maximální tolerovanou dávku (od 240 mg/kg/den intraperitoneálně nebo intravenózně) a bez
souvisejících histopatologických změn. Při tolerovaných dávkách (do 90 mg/kg/den) nebyly
zaznamenány žádné účinky na samčí reprodukční orgány. Na základě těchto dat nebyla mláďata
považována za náchylnější k nálezům na varlatech než dospělí jedinci. Relevance nálezů na
varlatech pro pediatrickou populaci není známa.

Ve studii fertility na potkanech nezměnil valproát v dávkách až 350 mg/kg/den reprodukční
výkonnost samců. Mužská neplodnost však byla identifikována jako nežádoucí účinek u člověka
(viz body 4.6 a 4.8).

Studie na zvířatech ukazují, že při působení valproátu in utero dochází k morfologickým a
funkčním změnám sluchového systému u potkanů a myší.

Toxicita natrium-valproátu je u zvířat nízká, a tím nižší, o čím menší zvíře se jedná.
Akutní toxicita (vyskytující se při velmi vysokých dávkách) vyvolává symptomy jako
ospalost, imobilitu a v případě, že léčba pokračuje po několik dní, i kóma a smrt (snížení
činnosti CNS a destrukce jaterní tkáně).
Chronická toxicita končí ztrátou chuti, poklesem tělesné hmotnosti, útlumem krvetvorby
(hematopoetické a lymfatické tkáně) a atrofií varlat v důsledku zániku zárodečných buněk.
Např. u potkanů se neobjevuje žádný toxický účinek při dávkách pod 230 mg/kg/den. Známky
chronické toxicity lze nalézt u dávek 400 mg/kg/den a akutní intoxikace začíná při mg/kg/den.

Zdá se, že valproát u potkanů při dávkách nižších než 350 mg/kg/den nezpůsobuje snížení
fertility.

LD50 natrium-valproátu v mg/kg/den

20/21
Druh p.o. i.v.
Myš 1020-1070 750-Potkan 670-1890 710-Morče 824
Křeček 1740-2190
Králík 1468-1650
Pes 1420