Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Deferasirox Glenmark 360 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Deferasirox Glenmark 360 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje deferasiroxum 360 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Deferasirox Glenmark 360 mg potahované tablety
Tmavě modré, oválné, bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji, s vyraženým “L“ na
jedné straně a „665“ na druhé straně. Přibližné rozměry tablety jsou 17 mm na délku x 6,7 mm
na šířku.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4. 1 Terapeutické indikace

Deferasirox Glenmark je indikován k léčbě chronického přetížení (nadměrné zátěže) organismu
železem způsobeného transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc) u pacientů s
beta-talasemií major ve věku 6 let a více.

Deferasirox Glenmark je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem
způsobeného transfuzemi krve, kde je léčba deferoxaminem kontraindikována nebo nevhodná u
následujících skupin pacientů:
- u pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem způsobeným
častými transfuzemi krve ( erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc) ve věku od 2 do 5 let,
- u dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem
způsobeným málo častými transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc) ve
věku od 2 let,
- u dospělých a pediatrických pacientů s jinými typy anemií ve věku od 2 let.

Deferasirox Glenmarkje také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem u pacientů
s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí ve věku od 10 let v případech, kdy je léčba
deferoxaminem kontraindikovaná nebo nevhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Zahajovat léčbu a léčit přípravkem Deferasirox Glenmark má lékař se zkušenostmi s léčbou
chronického přetížení železem.

Dávkování

Potransfuzní přetížení železem


Doporučuje se léčbu zahájit po transfuzi přibližně 20 jednotek (cca 100 ml/kg) erytrocytární masy
(PRBC, packed red blood cells), nebo jestliže bylo klinickým sledováním prokázáno chronické
přetížení železem (tj. hladina feritinu v séru > 1 000 mikrogramů/l). Dávky (v mg/kg) musí být
vypočteny a zaokrouhleny na nejbližší sílu celé tablety.

Cílem chelatační léčby je odstranění množství železa, které bylo podáno transfuzemi, a snížit
existující přetížení železem podle potřeby.

Během chelatační léčby je třeba dbát zvýšené opatrnosti, aby se u všech pacientů snížilo riziko
nadměrné chelatace (viz bod 4.4).

V Evropské unii jsou léky obsahující deferasirox dostupné ve formě potahovaných tablet a
dispergovatelných tablet prodávané pod různými obchodními názvy jako generické alternativy k
EXJADE. Vzhledem k odlišnému farmakokinetickému profilu je zapotřebí o 30 % nižší dávka
deferasiroxu ve formě potahovaných tablet ve srovnání s doporučenou dávkou deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet (viz bod 5.1).

Přípravkem Deferasirox Glenmark nelze zajistit všechna doporučená dávkování. V případě potřeby je
nutné použít přípravky s obsahem deferasiroxu jiného držitele rozhodnutí o registraci.


Tabulka 1 Doporučené dávkování pro potransfuzní přetížení železem

Potahované
tablety
Transfuze Hladina feritinu
Úvodní dávka 14 mg/kg/den 20 jednotek
(cca 100 ml/kg)
PRBC
nebo >1000 μg/l
Alternativní
úvodní dávky
21 mg/kg/den >14 ml/kg/
měsíc PRBC
(cca >4 jednotky/
měsíc u dospělého)

mg/kg/den <7 ml/kg/
měsíc PRBC
(cca <2 jednotky/
měsíc u dospělého)

Pacienti,
u kterých byla
zátěž železem
úspěšně léčena
deferoxaminem
Třetina dávky
deferoxaminu

Monitorování Měsíčně
Cílové 500-1000 μg/l
rozmezí
Úprava dávky
(každých 3-6 měsíců) Zvýšení



>2500 μg/l
3,5 - 7 mg/kg/den
až 28 mg/kg/den
Snížení
3,5 - 7 mg/kg/den ≤ 2500 μg/l
U pacientů
léčených dávkami
>21 mg/kg/den
- Po dosažení požadované hodnoty 500-1000 μg/l
Maximální 28 mg/kg/den
dávka

Zvážit <500 μg/l
přerušení

Úvodní dávka
Doporučovaná úvodní denní dávka přípravku Deferasirox Glenmark potahované tablety je 14 mg/kg
tělesné hmotnosti.

O úvodní denní dávce 21 mg/kg Deferasiroxu Glenmark potahované tablety je možné uvažovat u
pacientů, u kterých je nutno snížit zvýšenou hladinu železa v organismu a kteří dostávají
erytrocytární masu v dávce ≥ 14 ml/kg/měsíc (přibližně > 4 jednotky/měsíc pro dospělé).

O úvodní denní dávce 7 mg/kg Deferasiroxu Glenmark potahované tablety je možné uvažovat u
pacientů, u kterých není nutno snížit zvýšenou hladinu železa v organismu a kteří dostávají
erytrocytární masu v dávce méně než 7 ml/kg/měsíc (přibližně < 2 jednotky/měsíc pro dospělé).
Odpověď pacienta musí být monitorována a není-li dosaženo dostatečného účinku, je nutné zvážit
zvýšení dávky (viz bod 5.1).

U pacientů, u kterých byla zátěž železem již úspěšně léčena deferoxaminem, může být za úvodní
dávku přípravku Deferasirox Glenmark potahované tablety považována numerická jedna třetina
dávky deferoxaminu (např. pacient, kterému je podáván deferoxamin v dávce 40 mg/kg/den po dobu
dnů v týdnu (nebo ekvivalent), má být převeden na úvodní denní dávku 14 mg/kg/den přípravku
Deferasirox Glenmark). Je-li výsledkem dávka menší než 14 mg/kg tělesné hmotnosti, je nutno
pacientovu odpověď monitorovat a není-li dosaženo dostatečného účinku, je nutno zvážit zvýšení
dávky (viz bod 5.1).

Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc a dávku deferasiroxu upravit, pokud
je to nutné, každý 3. až 6. měsíc podle trendu změn hodnot hladin sérového feritinu. Úpravy dávky
mají být prováděny postupně o 3,5 až 7 mg/kg podle individuální odpovědi pacienta a léčebného cíle
(udržení nebo snížení zátěže železem). U pacientů, kteří nejsou dostatečně léčeni dávkami 21 mg/kg
(např. hladiny sérového feritinu přetrvávají nad hodnotou 2 500 μg/l a nevykazují klesající trend
během léčby), mohou být zvažovány dávky do 28 mg/kg. Dostupnost dlouhodobých údajů získaných
z klinických studií o účinnosti a bezpečnosti deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
použitého v dávkách nad 30 mg/kg je v současné době omezená (264 pacientů bylo sledováno v
průměru 1 rok po zvýšení dávkování). Pokud je dosaženo pouze nevýznamných výsledků léčby
hemosiderózy při dávkách do 21 mg/kg (potahovaná tableta v dávce ekvivalentní 30 mg/kg
dispergovatelných tablet), další zvyšování (až do maxima 28 mg/kg) nemusí přinést uspokojivý
výsledek a mají být zvažovány alternativní způsoby léčby. Pokud není dosaženo uspokojivé léčby při
dávkách nad 21 mg/kg, nemá léčba s tímto dávkováním pokračovat a mají být zvažovány alternativní
způsoby léčby, pokud je to možné. Dávky vyšší než 28 mg/kg se nedoporučují pro omezené
zkušenosti s takovým dávkováním (viz bod 5.1).

U pacientů léčených dávkami vyššími než 21 mg/kg má být zváženo postupné snižování dávky o 3,až 7 mg/kg v okamžiku dosažení kontroly (např. hladiny sérového feritinu stabilně ≤ 2 500 μg/l a
vykazující v průběhu času klesající trend). U pacientů, jejichž hladina sérového feritinu dosáhla
požadované hodnoty (obvykle mezi 500 a 1 000 μg/l), má být zvažováno postupné snižování dávky
o 3,5 až 7 mg/kg tak, aby se hladiny sérového feritinu udržely v daném rozmezí a aby se snížilo
riziko nadměrné chelatace. Jestliže hladina sérového feritinu soustavně klesá pod 500 μg/l, je nutno
uvažovat přerušení léčby (viz bod 4.4).

Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Chelatační léčba má být zahájena při známkách přetížení organismu železem (koncentrace železa
v játrech LIC ≥ 5 mg Fe/g suché hmotnosti nebo stálá koncentrace sérového feritinu > 800 μg/l).
LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem a má být použita, kdykoli je to možné.
U všech pacientů se má během chelatační léčby dbát zvýšené opatrnosti, aby se minimalizovalo
riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4).


V Evropské unii jsou léky obsahující deferasirox dostupné ve formě potahovaných tablet a
dispergovatelných tablet prodávané pod různými obchodními názvy jako generické alternativy k
EXJADE. Vzhledem k odlišnému farmakokinetickému profilu je zapotřebí o 30 % nižší dávka
deferasiroxu ve formě potahovaných tablet ve srovnání s doporučenou dávkou deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet (viz bod 5.1).

Tabulka 2 Doporučené dávkování pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Potahované Koncentrace Hladina
tablety železa v játrech feritinu
(LIC)*
Úvodní dávka 7 mg/kg/den ≥5 mg Fe/g suché
hmotnosti
nebo >800 μg/l
Monitorování Měsíčně
Úprava dávky
Zvýšení ≥7 mg Fe/g suché
hmotnosti
nebo >2000 μg/l
(každých 3,5 - 7 mg/kg/den
3-6 měsíců)
Snížení <7 mg Fe/g suché
hmotnosti
nebo ≤2000 μg/l
3,5 - 7 mg/kg/den
Maximální
14 mg/kg/den
Pro dospělé

mg/kg/den
Pro pediatrické
pacienty
7mg/kg/den nehodnoceno a ≤2000 μg/l
Pro dospělé i pediatrické pacienty
Přerušení
<3 mg Fe/g
suché hmotnosti nebo <300 μg/l
Obnova léčby Není doporučeno
*LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem

Úvodní dávka
Doporučená úvodní denní dávka přípravku Deferasirox Glenmark potahované tablety je u pacientů se
syndromy talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí 7 mg/kg tělesné hmotnosti.

Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta
na léčbu a snížilo se riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4). V případě pacientů s LIC ≥ 7 mg Fe/g
suché hmotnosti nebo se stálou koncentrací sérového feritinu > 2000 μg/l bez klesajícího trendu v
průběhu času a pokud pacient dobře toleruje léčivý přípravek, má se každý 3. až 6. měsíc léčby
zvážit navýšení dávky o 3,5 až 7 mg/kg. Dávky Deferasiroxu Glenmark potahované tablety vyšší než
14 mg/kg se nedoporučují vzhledem k omezeným zkušenostem s takovým dávkováním u pacientů se
syndromy talasemie nezávislými na podávání krevních transfuzí.

U pediatrických i dospělých pacientů bez stanovené LIC a s hladinou sérového feritinu ≤ 2000 μg/l
nemá dávka Deferasiroxu Glenmark potahované tablety překročit 7 mg/kg.

U pacientů s navýšením dávky nad >7 mg/kg je doporučeno snížení dávky na 7 mg/kg nebo méně
při LIC < 7 mg Fe/g suché hmotnosti nebo sérové hladiny feritinu ≤ 2000 μg/l.

Ukončení léčby
Jakmile byla dosažena přijatelná hladina železa v organismu (LIC < 3 mg Fe/g suché hmotnosti nebo
hladina sérového feritinu < 300 μg/l), má být léčba ukončena. O znovuzahájení léčby u pacientů, u
nichž došlo k opětovné akumulaci železa po dosažení přijatelné hladiny železa, nejsou dostupná
žádná data a proto se znovuzahájení léčby nedoporučuje.

Zvláštní populace


Starší pacienti (≥ 65 let věku)
Doporučené dávkování pro starší pacienty je stejné jako dávkování uvedené výše. V klinických
studiích byla u starších pacientů zaznamenána vyšší frekvence nežádoucích účinků než u pacientů
mladších (především průjmu), u těchto pacientů mají být pozorně sledovány nežádoucí účinky, které
mohou vyžadovat úpravu dávkování.

Pediatrická populace
Potransfuzní přetížení železem:
Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku od 2 do 17 let s přetížením železem
způsobeným transfuzemi je stejné jako pro dospělé (viz bod 4.2). Doporučuje se sledovat hladinu
feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na léčbu a snížilo se riziko
nadměrné chelatace (viz bod 4.4). Při výpočtu dávky je nutné vzít v úvahu změnu tělesné hmotnosti
pediatrických pacientů během růstu.

U dětí s přetížením železem způsobeným transfuzemi mezi 2 a 5 lety věku je expozice nižší než u
dospělých (viz bod 5.2). Tato věková skupina může tedy vyžadovat vyšší dávkování, než je nutné
u dospělých. Počáteční dávka však má být stejná jako u dospělých s následnou individuální titrací.

Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí:
U pediatrických pacientů s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí nemá dávka
Deferasiroxu Glenmark potahované tablety překročit 7 mg/kg. U těchto pacientů je nezbytné pečlivé
monitorování LIC a sérové hladiny feritinu, aby se zamezilo nadměrné chelataci (viz bod 4.4). Jako
doplnění měsíčního vyhodnocení sérového feritinu má být u těchto pacientů s hladinou sérového
feritinu ≤800 mikrogramů/l hodnocena LIC každé tři měsíce.

Děti od narození do 23 měsíců věku:
Bezpečnost a účinnost deferasiroxu u dětí od narození do 23 měsíců věku nebyly dosud stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Deferasirox Glenmark nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin, a je proto
kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Deferasirox Glenmark se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída
C). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) má být dávka výrazně
snížena s následným postupným zvyšováním do výše 50 % doporučené léčebné dávky pro pacienty
s normální funkcí jater (viz body 4.4 a 5.2), přípravek Deferasirox Glenmark musí být u těchto
pacientů používán opatrně. Jaterní funkce všech pacientů musejí být monitorovány před léčbou,
každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a potom každý měsíc (viz bod 4.4).

Způsob podání
Perorální podání.

Potahované tablety se polykají celé a zapíjí se dostatečným množstvím vody. Pacientům, kteří nejsou
schopni polykat celé tablety, je možné potahované tablety rozdrtit a podat plnou dávku zamíchanou
v potravě, např. v jogurtu nebo v jablečném pyré (čisté jablko). Dávka má být ihned a zcela
spotřebována, dávku nelze ukládat pro pozdější použití.

Potahované tablety musí být užívány jednou denně, nejlépe každý den ve stejnou dobu nalačno nebo s
lehkým jídlem (viz body 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s jinými terapeutickými chelátory železa, protože bezpečnost takových kombinací
nebyla stanovena (viz bod 4.5).


Pacienti s odhadovanou clearance kreatininu < 60 ml/min.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Funkce ledvin

Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající
normálnímu rozmezí v daném věku.

V klinických studiích se zvýšení sérové hladiny kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích
měřeních, někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto zvýšení
bylo závislé na dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšenou hladinou sérového kreatininu se hladiny
vrátily pod úroveň 33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení hladiny sérového
kreatininu nereagovalo vždy na snížení dávky nebo na ukončení léčby. V některých případech byla po
snížení dávky pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po uvedení deferasiroxu na
trh byly hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8). V některých případech po uvedení
přípravku obsahujícího deferasirox na trh vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich selhání, které
vyžadovalo přechodnou nebo trvalou potřebu dialýzy.

Důvody zvýšení sérového kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno věnovat
monitorování sérového kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý přípravek snižující
funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo u málo častých
transfuzí krve ( erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc nebo 2 jednotky/měsíc u dospělého). I
když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
nad 30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících se ledvin, zvýšené riziko
nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách deferasiroxu ve formě potahovaných tablet nad
21 mg/kg nelze vyloučit.

Stanovení sérového kreatininu se doporučuje provést před započetím léčby dvakrát. Sérová hladina
kreatininu, clearance kreatininu (stanovená Cockcroft-Gaultovou nebo MDRD metodou u
dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je nutno
monitorovat před léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po změně dávky
přípravku Deferasirox Glenmark (včetně změny lékové formy) a poté jednou měsíčně. U
pacientů s již existující poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující
funkci ledvin, může být vyšší riziko komplikací. U pacientů, u kterých se vyvine průjem nebo
zvracení, je nezbytné zajistit dostatečnou hydrataci.

V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly během
léčby deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii
(Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha.
Pokud je to klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická rovnováha. U
pacientů s metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby přípravkem Deferasirox
Glenmark.

Případy závažných forem renální tubulopatie (např. Fanconiho syndrom) a selhání ledvin spojené
se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie byly hlášeny u pacientů léčených
deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit
hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během
léčby deferasiroxem.














Tabulka 3 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování


Sérová hladina
kreatininu Clearance kreatininu
Před začátkem léčby Dvakrát (2x) a Jednou (1x)
Kontraindikováno <60 ml/min
Monitorování
- První měsíc po Týdně a Týdně
zahájení léčby
nebo po úpravě
dávky (včetně
změny lékové
formy)
- Potom Měsíčně a Měsíčně
Snížení denní dávky o 7 mg/kg/den (potahované tablety),
jsou-li dodrženy následující renální parametry při dvou po sobě jdoucích návštěvách a není
ničím jiným ovlivněno
Dospělí pacienti >33 % nad průměrnou a Snížení
hodnotou před léčbou (<90 ml/min)
Pediatričtí pacienti > věkově odpovídající a/nebo Snížení ULN** (<90 ml/min)
Po úpravě dávky, přerušení léčby, jestliže
Dospělí a pediatričtí Zůstává >33 % nad a/nebo Snížení
pacienti průměrnou hodnotou (<90 ml/min)
před léčbou
*LLN: dolní limit normálního rozmezí
**ULN: horní limit normálního rozmezí

Nová léčba může být zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.

Snížení dávky nebo ukončení léčby je možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot indikátorů
ledvinných tubulárních funkcí a/nebo je-li to klinicky indikováno:
• proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy měsíčně)
• glykosurie u nediabetiků a snížená hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru, nebo
fosfaturie a aminoacidurie v moči (monitorovat podle potřeby).
Renální tubulopatie byla hlášena především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených
deferasiroxem.

Pacienty je nutno předat do péče urologovi a případně zvážit další specializovaná vyšetření (např.
biopsii ledvin), pokud při snížení dávky nebo vysazení:
• zůstává sérová hladina kreatininu významně zvýšena a
• existují-li perzistující abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie,
Fanconiho syndrom).

Funkce jater
U pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních testů. U pacientů léčených
deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž některé byly fatální.
Vážné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie mohou nastat u
pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie
a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během
léčby přípravkem Deferasirox Glenmark. U pacientů, ohrožených dehydratací (např. v důsledku průjmu,
zvracení), zejména u dětí s akutním onemocněním, je třeba dbát na udržení odpovídající hydratace.
Většina hlášení jaterního selhání zahrnovala pacienty se závažnými chorobami, včetně již dříve
existujících chronických onemocnění jater (zahrnujících cirhózu jater a hepatitidu typu
C) a multiorgánového selhání. Úloha deferasiroxu, jako přispívajícího nebo zhoršujícího faktoru,


nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).

Kontrolní vyšetření sérových hladin aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se doporučuje
provést před zahájením léčby, pak každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a dále pak jednou za
měsíc. Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a nejsou známy
žádné jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba přípravkem Deferasirox Glenmarkmá být přerušena. Jakmile
je příčina abnormálních hodnot jaterních funkčních testů objasněna a hladiny se vrátí k normálním
hodnotám, je možné uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby nižší dávkou s následným
postupným zvyšováním dávky.

Nedoporučuje se podávat Deferasirox Glenmark pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pugh třída C) (viz bod 5.2).

Tabulka 4 Přehled doporučení pro monitorování bezpečnosti
Test Frekvence
Sérová hladina kreatininu Dvakrát před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny
lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Clearance kreatininu a/nebo hladina
cystatinu C Před léčbou.
v plazmě Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny
lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Proteinurie Před léčbou.
Poté jednou měsíčně.
Další ukazatele funkce tubulů ledvin Podle potřeby.
(jako je glykosurie u nediabetických
pacientů a nízké hladiny draslíku,
fosfátů, hořčíku nebo urátu v krevním
séru, fosfaturie, aminoacidurie)
Sérové hladiny aminotransferáz,
bilirubinu, Před léčbou.
alkalické fosfatázy Každé 2 měsíce během prvního měsíce
léčby.
Poté jednou měsíčně.
Vyšetření sluchu a zraku Před léčbou.
Poté jednou ročně.
Tělesná hmotnost, výška a pohlavní Před léčbou.
vývoj Jednou ročně u pediatrických pacientů.



U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovými
myelodysplastickými syndromy), zejména pokud souběžná onemocnění zvyšují riziko nežádoucích
účinků, může být prospěch z léčby deferasiroxwm omezen a může být nižší než riziko. Z těchto
důvodů není léčba deferasiroxem u těchto pacientů doporučená.

U starších pacientů má být kvůli vyšší frekvenci nežádoucích účinků (především průjmu)
dbáno opatrnosti.

Údaje u dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Proto
musí být léčba deferasiroxem pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit nežádoucí účinky a sledovat zátěž
železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby přípravkem Deferasirox Glenmark u silně železem
přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí si má být lékař vědom skutečnosti,
že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů nejsou v současné době známé.


Gastrointestinální onemocnění
U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení
z horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace (viz
bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací gastrointestinálního traktu
(GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální hemoragie, především u starších pacientů
s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty trombocytů. Lékaři i pacienti mají během léčby
deferasiroxem zůstat pozorní k výskytu známek a příznaků gastrointestinálního vředu a krvácení z
gastrointestinálního traktu. V případě podezření na gastrointestinální vřed nebo krvácení z
gastrointestinálního traktu má být deferasirox vysazen a musí být okamžitě zahájeny další vyšetření a
léčba. Je třeba věnovat pozornost pacientům, kteří užívají deferasirox v kombinaci s látkami se známým
ulcerogenním potenciálem, jako jsou nesteroidní antirevmatika (NSA), kortikosteroidy nebo perorální
bisfosfonáty, pacientům užívajícím antikoagulancia a pacientům s počtem trombocytů pod 50 000/mm(50 x 109/l) (viz bod 4.5).

Kožní onemocnění
Během léčby deferasiroxem se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou vymizí spontánně. Je-
li nutné léčbu přerušit, může být po vymizení vyrážky léčba obnovena nižší dávkou s následným
postupným zvyšováním dávky. V závažných případech může být obnovení léčby prováděno s
kombinací krátkodobého perorálního podávání kortikosteroidů. Byly hlášeny závažné, život
ohrožující nebo fatální, nežádoucí kožní reakce (SCAR) zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom
(SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS). Při podezření na závažnou nežádoucí kožní reakci musí být podávání deferasiroxu
okamžitě ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při předepisování tohoto léku mají být pacienti
upozorněni na možné známky a příznaky závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako
anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz bod
4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání deferasiroxu a zavést odpovídající léčbu.
U pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba deferasiroxem znovu
zahájena vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).

Zrak a sluch
Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením
léčby se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (včetně očního pozadí) a potom v pravidelných
intervalech (každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby je nutné uvažovat o snížení
dávky nebo přerušení léčby.

Poruchy krve
V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie
(popřípadě zhoršení těchto cytopenií) a zhoršení stavu anemie u pacientů léčených deferasiroxem. Většina
z těchto pacientů měla již dříve hematologické poruchy, které jsou často spojené s poškozením kostní
dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení léčby má být zváženo u
pacientů, u nichž se vyvinula nevysvětlitelná cytopenie.

Další pokyny
Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se stanovila odpověď pacienta
na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci (viz bod 4.2). V období léčby vysokými dávkami nebo
pokud se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí se doporučuje dávku snížit nebo
podrobněji sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového feritinu
soustavně klesá pod 500 μg/l (u potransfuzního přetížení železem) nebo pod 300 μg/l (u syndromů
talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí), je nutno uvažovat o přerušení léčby.

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno
zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.


Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.8). Avšak, jako obecné preventivní opatření
při léčbě pediatrických pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, musí být u
pediatrických pacientů sledovány tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak v
pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).

Srdeční poruchy jsou známou komplikací těžkého přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě
přípravkem Deferasirox Glenmark je nutno u pacientů s těžkým přetížením železem monitorovat
funkce srdce.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost deferasiroxu v kombinaci s jinými chelátory železa nebyla stanovena. Z tohoto důvodu se
nesmí kombinovat s jinou léčbou chelátory železa (viz bod 4.3).

Interakce s potravou
Cmax deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla zvýšena (o 29 %), pokud byl užíván spolu s
potravou, která je bohatá na tuky. Z tohoto důvodu musí být přípravek Deferasirox Glenmark užíván
buď nalačno, nebo s lehkým jídlem a přednostně vždy ve stejnou denní dobu (viz body 4.2 a 5.2).

Látky snižující systémovou expozici pdeferasiroxu
Metabolismus deferasiroxu je závislý na UGT enzymech. Ve studii se zdravými dobrovolníky
souběžné používání deferasiroxu (jednorázová dávka 30 mg/kg, dispergovatelné tablety) a silného
induktoru UGT, rifampicinu (opakovaná dávka 600 mg/den), mělo za následek pokles expozice
deferasiroxu o 44 % (90% CI: 37 %-51 %). Proto by souběžné podávání deferasiroxu se silnými
induktory UGT (jako je rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) mohlo vést ke
snížení účinnosti deferasiroxu. Během kombinace a po kombinaci je nutno monitorovat pacientovu
hladinu sérového feritinu a případně upravit dávku deferasiroxu.

V mechanistické studii k určení stupně enterohepatální recyklace kolestyramin významně snižoval
expozici deferasiroxu (viz bod 5.2).

Interakce s midazolamem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4
Ve studii se zdravými dobrovolníky vedlo souběžné podávání deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet a midazolamu (substrátu CYP3A4) ke snížení expozice midazolamu o % (90% CI: 8 %-26 %).
V běžném klinickém prostředí může být tento účinek ještě výraznější. Vzhledem k možnému snížení
účinnosti musí být uplatněna zvýšená opatrnost při souběžném podávání deferasiroxu v kombinaci s
látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4 (např. cyklosporin, simvastatin, hormonální
antikoncepční přípravky, bepridil, ergotamin).

Interakce s repaglinidem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP2C8
Ve studii se zdravými dobrovolníky souběžné podávání deferasiroxu jako středně silného inhibitoru
CYP2C8 (30 mg/kg denně, dispergovatelné tablety), a repaglinidu, substrátu CYP2C8, podaného v
jednorázové dávce 0,5 mg, zvýšilo hodnoty AUC repaglinidu asi 2,3krát (90% CI [2,03-2,63]) a Cmax,
repaglinidu 1,6krát (90% CI [1,42-1,84]). Vzhledem k tomu, že pro repaglinid v dávkách vyšších než
0,5 mg nebyly stanoveny interakce, má být souběžné podávání deferasiroxu s repaglinidem
vyloučeno. Pokud je kombinace nezbytná, má být prováděn pečlivé klinické monitorování a
monitorování glykemie (viz bod 4.4). Nelze vyloučit interakci deferasiroxu a jiných substrátů
CYP2C8 jako paklitaxelu.




Interakce s theofylinem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP1A2
Ve studii se zdravými dobrovolníky vyústilo souběžné podávání přípravku deferasiroxu jako
inhibitoru CYP1A2 (opakovaná dávka 30 mg/kg/den, dispergovatelné tablety) a substrátu CYP1Atheofylinu (jednotlivá dávka 120 mg) ve zvýšení AUC theofylinu o 84 % (90% CI: 73 % až 95 %).
Cmax jednotlivé dávky nebyla ovlivněna, ale zvýšení Cmax theofylinu se očekává u chronického
dávkování. Proto není souběžné užívání deferasiroxu a theofylinu doporučené. Při souběžném
podávání deferasiroxu a theofylinu je doporučeno sledovat koncentraci theofylinu a má se zvážit
snížení dávky theofylinu. Nelze vyloučit interakci mezi deferasiroxem a dalšími substráty CYP1A2.
Pro látky, které jsou převážně metabolizovány CYP1A2 a které mají úzký terapeutický index (např.
klozapin, tizanidin) platí stejná doporučení jako pro theofylin.

Další informace
Souběžné podávání deferasiroxu a antacid obsahujících hliník nebylo formálně studováno. Ačkoli má
deferasirox nižší afinitu k hliníku ve srovnání s železem, není doporučeno užívat tablety deferasiroxu
s antacidy obsahujícími hliník.

Souběžné podávání deferasiroxu s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou NSA
(včetně kyseliny acetylsalicylové ve vysokých dávkách), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty,
může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity (viz bod 4.4). Souběžné podávání deferasiroxu s
antikoagulancii také může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení. Pokud je deferasirox
kombinován s těmito látkami, je vyžadováno pečlivé klinické sledování.

Souběžné podávání deferasiroxu a busulfanu vedlo ke zvýšené expozici busulfanu (AUC), ale
mechanismus interakce zůstává neobjasněn. Je-li to možné, má být provedeno vyhodnocení
farmakokinetiky (AUC, clearance) testovací dávky busulfanu, aby bylo možné upravit dávkování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání deferasiroxu během těhotenství. Studie na zvířatech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Potenciální
riziko pro člověka není známé.

Proto se preventivně doporučuje nepodávat přípravek Deferasirox Glenmark v průběhu těhotenství,
pokud to není nezbytně nutné.

Přípravek Deferasirox Glenmark může snížit účinnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženám ve
fertilním věku se doporučuje při užívání přípravku Deferasirox Glenmark používat i další nehormonální
typ antikoncepce.

Kojení
Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že deferasirox je rychle a ve značném rozsahu vylučován do
mateřského mléka. Účinek na mláďata nebyl zjištěn. Není známo, zda je deferasirox vylučován do
lidského mateřského mléka. V průběhu podávání přípravku Deferasirox Glenmark se kojení
nedoporučuje.

Fertilita
Údaje o fertilitě u lidí nejsou známy. U zvířat nebyly nalezeny nežádoucí účinky na samčí nebo
samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Deferasirox Glenmark má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti,
u kterých se vyskytly závratě jako méně častý nežádoucí účinek, musí zvýšit opatrnost při řízení
nebo obsluze strojů (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky


Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky během chronické léčby v období klinických studií s
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet byly u dospělých a pediatrické populace
gastrointestinální poruchy (především nauzea, zvracení, průjem nebo bolest břicha) a kožní vyrážka.
Průjem je hlášen častěji u dětských pacientů ve věku od 2 do 5 let a u starších pacientů. Tyto
nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, jsou převážně mírné až středně závažné, obvykle
přechodného charakteru a většinou vymizí při pokračování léčby.

V klinických studiích se u cca 36 % pacientů vyskytlo v závislosti na dávce zvýšení sérového kreatininu,
nicméně ve většině případů se hladina pohybovala v normálním rozmezí. Během prvního roku léčby bylo
pozorováno průměrné snížení clearance kreatininu u pediatrických i u dospělých pacientů s beta-talasemií
a potransfuzním přetížením železem, dle záznamů hodnoty v následujících letech léčby již dále neklesaly.
Bylo hlášeno zvýšení hladin jaterních aminotransferáz. Je doporučeno bezpečnostní monitorování změn
parametrů jaterních a ledvinových funkcí. Poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal oční čočky)
nejsou obvyklé, nicméně pravidelné roční prohlídky jsou doporučeny (viz bod 4.4).

Při užívání deferasiroxu byly hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až <1/10); méně časté ( ≥ 1/1000 až <1/100); vzácné ( ≥ 1/10000 až <1/1000); velmi
vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5

Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo: Pancytopenie1, trombocytopenie1, zhoršení anemie1, neutropeniePoruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktických reakcí a
angioedému)Poruchy metabolismu a výživy
Není známo: Metabolická acidózaPsychiatrické poruchy
Méně časté: Úzkost, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Časté: Bolest hlavy
Méně časté: Závratě
Poruchy oka
Méně časté: Katarakta, makulopatie
Vzácné: Optická neuritida
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Hluchota
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Bolest hrtanu
Gastrointestinální poruchy
Časté: Průjem, zácpa, zvracení, nauzea, bolest břicha, abdominální
distenze, dyspepsie
Méně časté: Gastrointestinální krvácení, žaludeční vřed (včetně mnohočetných
vředů), duodenální vřed, gastritida
Vzácné: Ezofagitida
Není známo: Perforace GIT1, akutní pankreatitida1




























Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšené hladiny aminotransferáz
Méně časté: Hepatitida, cholelitiáza
Není známo: Selhání jater1, Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka, svědění
Méně časté: Poruchy pigmentace
Vzácné: Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
Není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom1, hypersenzitivní vaskulitida1,
kopřivka1, erythema multiforme1, alopecie1, toxická epidermální
nekrolýza (TEN)Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté: Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Časté: Proteinurie
Méně časté: Renální tubulární onemocnění2 (získaný Fanconiho syndrom),
glykosurie
Není známo: Akutní selhání ledvin1, 2, tubulointersticiální nefritida1, nefrolitiáza1,
renální tubulární nekrózaCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Pyrexie, edémy, únava
Nežádoucí účinky hlášené z zkušenosti po uvedení deferasiroxu na trh. Tyto účinky jsou
odvozeny ze spontánních hlášení, pro které není vždy možné zodpovědně stanovit frekvenci
nebo příčinnou souvislost s expozicí deferasiroxu.
Byly hlášeny závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku
hyperamonemické encefalopatie.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Žlučové kameny a s nimi spojené žlučníkové obtíže byly hlášeny u 2 % pacientů. Zvýšení hladin
jaterních aminotransferáz bylo hlášeno jako nežádoucí účinek léku u 2 % pacientů. Zvýšení hladin
aminotransferáz vyšší než 10násobek horní hranice normálních hodnot naznačující hepatitidu bylo
méně časté (0,3 %). Po uvedení deferasiroxu na trh byla hlášena jaterní selhání, z nichž některá byla
fatální (viz bod 4.4). V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy. Většina
těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo
stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha (viz bod 4.4). Bez zjevných biliárních
předpokladů se objevily případy závažné akutní pankreatitidy. Obdobně jako při léčbě jinými
chelatačními činidly, byla u pacientů léčených deferasiroxem zřídka pozorována porucha slyšení tónů
o vysoké frekvenci a časné katarakty (viz bod 4.4).

Clearance kreatininu u potransfuzního přetížení železem
V retrospektivní metaanalýze 2102 dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií a
potransfuzním přetížením železem léčených deferasiroxem (dispergovatelné tablety) ve dvou
randomizovaných klinických studiích a čtyřech otevřených studiích až po dobu pěti let, byl
pozorován během prvního roku léčby průměrný pokles clearance kreatininu u dospělých pacientů
13,2 % (95% CI: -14,4 % až -12,1 %; n=935) a u pediatrických pacientů 9,9 % (95% CI: -11,1 % až -
8,6 %; n=1142). V podskupině pacientů (n=250 až po dobu pěti let) nebyl pozorován další pokles
průměrných hodnot clearance kreatininu.

Klinická studie u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí
V 1leté studii u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s
přetížením železem (dispergovatelné tablety v dávce 10 mg/kg/den) patří mezi nejčastější
nežádoucí účinky spojené se studijní medikací hlášené pacienty průjem (9,1 %), vyrážka (9,1 %) a
nauzea (7,3 %). Abnormální hladiny sérového kreatininu byly hlášené u 5,5 % pacientů a clearance
kreatininu u 1,8 % pacientů. Více jak dvojnásobné zvýšení hladin jaterních aminotransferáz oproti
výchozímu stavu a jejich 5násobné převýšení horního limitu fyziologické hodnoty bylo hlášeno u
1,8 % pacientů.


Pediatrická populace

Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.4).

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je průjem hlášený častěji než u starších pacientů.

Renální tubulopatie byla hlášená především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených
deferasiroxem. Po uvedení deferasiroxu na trh bylo hlášeno velké množství případů metabolické
acidózy, která se vyskytla u dětí v souvislosti s Fanconiho syndromem.

Zejména u dětí a u dospívajících byla hlášena akutní pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Časnými symptomy akutního předávkování jsou zažívací problémy, jako je bolest břicha, průjem,
nauzea a zvracení. Byly hlášeny případy poruch funkce jater a ledvin, včetně případů zvýšených
hladin jaterních enzymů a kreatininu, s návratem k normě po ukončení léčby. Chybně podaná
jednorázová dávka 90 mg/kg vedla k diagnóze Fanconiho syndromu, který ustoupil po léčbě.

Pro deferasirox neexistuje žádné specifické antidotum. Mohou být indikovány standardní postupy
pro léčbu předávkování a symptomatická léčba dle klinické potřeby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5. 1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty s železem, ATC kód: V03AC
Mechanismus účinku
Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je to
trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2 : 1. Deferasirox
podporuje vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má malou afinitu k zinku a mědi,
a nepůsobí proto trvalý pokles hladin těchto kovů v séru.

Farmakodynamické účinky
V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů trpících talesemií s nadměrnou
zátěží železa indukoval deferasirox (dispergovatelné tablety) v denních dávkách 10, 20 a 40 mg/kg v
průměru čisté vyloučení železa 0,119; 0,329 a 0,445 mg Fe/kg tělesné hmotnosti a den.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (dále
uváděné jako ‘deferasirox’ ). V porovnání s lékovou formou deferasirox dispergovatelné tablety je
dávka deferasirox potahované tablety o 30% nižší než deferasirox dispergovatelné tablety,
zaokrouhlená na nejbližší celou tabletu (viz bod 5.2).

Deferasirox byl studován u 411 dospělých (ve věku 16 let) a 292 pediatrických pacientů (ve věku od
do 16 let) s chronickým přetížením organismu železem v důsledku krevních transfuzí.
Z pediatrických pacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala
transfuze, patřila beta-talasemie, srpkovitá anemie a jiné kongenitální a získané anemie
(myelodysplastický syndrom [MDS], Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anemie a jiné velmi
vzácné anemie).

Denní léčba deferasiroxem (v lékové formě dispergovatelné tablety) dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu
jednoho roku dospělým, kteří dostávali opakovaně transfuze, a pediatrickým pacientům s beta-
talasemií měla za následek snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v
játrech byla v průměru snížena o 0,4 a 8,9 mg/g jater (suchá hmotnost biopticky získané tkáně), sérová
hladina feritinu poklesl v průměru přibližně o 36 a 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách
byly poměry vyloučeného železa : příjmu železa 1,02 (udávající netto bilanci železa) a 1,67 (udávající
hodnotu netto odstraněného železa). U pacientů s nadměrnou zátěží železem s jinými anemiemi vyvolal
deferasirox podobné terapeutické odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg (dispergovatelné tablety) po dobu
jednoho roku by mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérovou hladinu feritinu a indukovat
vyrovnanou bilanci železa u pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají výměnné
transfuze. Sledování jednou měsíčně stanovených hodnot sérového feritinu odráží změny koncentrace
železa v játrech a ukazuje, že trendy sérového feritinu mohou být použity k monitorování léčebné
odpovědi. Omezené klinické údaje (29 pacientů s normální srdeční funkcí na počátku) získané při použití
MRI naznačují, že při léčbě deferasiroxem v dávkách 10 až 30 mg/kg/den (dispergovatelné tablety) po
dobu jednoho roku může také dojít ke snížení hladiny železa v srdci (v průměru MRI T2* bylo zvýšeno z
18,3 na 23,0 milisekundy).

Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem
způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
oproti deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u
podskupiny pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem ve
formě dispergovatelných tablet (20 a 30 mg/kg) nebo deferoxaminem (35 až ≥ 50 mg/kg) byla non-
inferiorní kritéria dosažena. U pacientů s koncentrací železa v játrech 7 mg Fe/g suché hmotnosti
léčených deferasiroxem (dispergovatelné tablety) (5 a 10 mg/kg) nebo deferoxaminem (20 až mg/kg) však non-inferiorita nebyla prokázána vzhledem k nerovnováze v dávkování obou
chelatačních látek. Tato nerovnováha vznikla, protože pacientům léčeným deferoxaminem bylo
dovoleno setrvat na původní podávané dávce, i když ta byla vyšší než dávka stanovená protokolem.
Této pivotní studie se účastnilo 56 pacientů ve věku pod 6 let, z nichž 28 dostávalo deferasirox ve
formě dispergovatelných tablet.

Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox ve formě dispergovatelných tablet je stejně
účinný jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet je aritmetickou polovinou dávky deferoxaminu). Pro deferasirox ve formě
potahovaných tablet platí poměr dávek 3:1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet je
numericky jednou třetinou dávky deferoxaminu). Toto doporučené dávkování však nebylo v klinickém
hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

Dále, u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g suché hmotnosti s různými vzácnými
anemiemi nebo srpkovitou anemií, deferasirox ve formě dispergovatelných tablet v dávce do 20 a mg/kg způsobil pokles koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u
pacientů s beta-talasemií.

U 225 pacientů s MDS (nízce/středně riziková skupina 1) a potransfuzním přetížením železem byla
provedena placebem kontrolovaná randomizovaná studie. Výsledky této studie naznačují pozitivní vliv
deferasiroxu na přežití bez příhody (EFS, kombinovaný cíl složený z nefatální srdeční nebo jaterní
příhody) a sérové koncentrace feritinu. Bezpečností profil odpovídal předchozím studiím u dospělých
pacientů s MDS.

V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až <6 let (v době náboru) s transfuzemi
podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem, nebyly zaznamenány žádné klinicky významné
rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti deferasiroxu u dětských pacientů ve věku 2 až <6 let oproti
celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení sérové hladiny kreatininu o >33 % při
≥2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranicí normálního rozmezí (3,1 %) a hodnoty
alaninaminotransferázy (ALT) více než 5násobně převyšující horní hranici normálních hodnot (4,%). U 145 pacientů, kteří dokončili studii, byly hlášeny ojedinělé případy zvýšené hodnoty ALT o
20,0 % a AST o 8,3 %.


V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu ve formě potahovaných a dispergovatelných
tablet bylo léčeno po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem talasemie
závislé na podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl pozorován
srovnatelný bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.

Otevřená randomizovaná studie 1:1 proběhla u celkem 224 pediatrických pacientů ve věku 2 až bezpečnost deferasiroxu ve formě granulí ve srovnání s lékovou formou dispergovatelné tablety.
Většina pacientů (142; 63,4 %) ve studii měla zejména beta-talasemii, přičemž 108 (48,2 %) pacientů
dosud neužívalo chelatační terapii k odstranění železa (ICT) (medián byl 2 roky, 92,6 % ve věku 2 až
<10 let) a 116 (51,8 %) pacientů bylo již léčeno ICT (medián 7,5 let, 71,6 % ve věku 2 až <10 let), z
nichž 68,1 % dříve užívalo deferasirox. V primární analýze provedené u pacientů dosud neléčených
ICT po 24 týdnech léčby byla míra kompliance 84,26 % a 86,84 % v rameni s deferasiroxem
dispergovatelnými tabletami a v rameni s deferasiroxem granule v uvedeném pořadí, bez statisticky
významného rozdílu. Podobně nebyl žádný statisticky významný rozdíl v průměrných změnách
hodnot sérového feritinu (SF) od výchozích hodnot mezi dvěma léčebnými rameny (-171,52 μg/l
[95% CI: -517,40; 174,36] pro dispergovatelné tablety [DT] a 4,84 μg/l [95% CI: -333,58; 343,27] pro
lékovou formu granule, přičemž rozdíl v hodnotách je značen jako [granule – DT] 176,36 μg/l [95%
CI: 129,00; 481,72], oboustranná p-hodnota = 0,25). Ze studie vyplývá, že kompliance a účinnost
léčby se v různých časových bodech (24 a 48 týdnů) mezi rameny s granulemi deferasiroxu a rameny
s dispergovatelnými tabletami deferasiroxu nelišily. Bezpečnostní profil byl celkově srovnatelný u
obou lékových forem granulí a dispergovatelných tablet.

U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem
byla léčba deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet hodnocena v 1leté, randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů
deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (počáteční dávky 5 a 10 mg/kg/den, 55 pacientů
v každém rameni) a srovnávacího ramene s placebem (56 pacientů). Do studie bylo zařazeno dospělých a 21 pediatrických pacientů. Primárním parametrem účinnosti byla změna koncentrace
železa v játrech (LIC) od výchozího stavu po 12 měsících léčby. Jedním ze sekundárních parametrů
účinnosti byla změna sérové hladiny feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při
počáteční dávce
10 mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet ke snížení parametrů
celkové hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o 3,80 mg Fe/g
suché hmotnosti u pacientů léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s počáteční
dávkou
10 mg/kg/den) a zvýšení o 0,38 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených placebem (p<0,001).
Hladina sérového feritinu v průměru poklesla o 222,0 μg/l u pacientů léčených deferasiroxem ve
formě dispergovatelných tablet (s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a vzrostl o 115 μg/l u pacientů
léčených placebem (p<0,001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Deferasirox ve formě potahovaných tablet představuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání
s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet. Po stabilitní úpravě byla léková forma potahovaná
tableta (360 mg) ekvivalentní k deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (500 mg), s ohledem
na průměr plochy pod křivkou koncentrace léčiva v krvi (AUC), za podmínek nalačno. Cmax se zvýšila
o 30 % (90 % CI: 20,3 % - 40,0 %); nicméně analýza klinické expozice/odpovědi neprokázala klinicky
významné účinky uvedeného navýšení.

Absorpce
Deferasirox (dispergovatelné tablety) je absorbován po perorálním podání a medián doby k dosažení
maximální koncentrace v plazmě (tmax) je přibližně 1,5 až 4 hodiny. Absolutní biologická dostupnost
(AUC) deferasiroxu (dispergovatelné tablety) je v porovnání s intravenózní dávkou přibližně 70 %.
Absolutní biologická dostupnost potahovaných tablet nebyla stanovena. Biologická dostupnost
deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla o 36 % vyšší než u lékové formy dispergovatelné
tablety.


Ze studie zkoumající vliv potravy, zahrnující podávání potahovaných tablet zdravým dobrovolníkům
za podmínek nalačno a dále v kombinaci s potravou s nízkým obsahem tuku (obsahu tuku < 10 %
kalorií) nebo s vysokým obsahem tuku (obsah tuku > 50 % kalorií), se zjistilo, že AUC a Cmax se
mírně snížily u jídla s nízkým obsahem tuku (o 11 % a 16 %). Po tučném jídle došlo naopak ke
zvýšení AUC a Cmax (o 18 % a 29 %). Je tedy pravděpodobné, že ke zvýšení Cmax dochází v důsledku
změny ve složení a navíc vzhledem k vlivu tučného jídla, a proto se doporučuje užívat potahované
tablety buď na lačný žaludek, nebo pouze s lehkým jídlem.

Distribuce
Deferasirox je silně vázán na plazmatické proteiny (99 %), téměř výlučně na sérový albumin a
má malý distribuční objem, u dospělých přibližně 14 litrů.

Biotransformace
Hlavní metabolickou cestou deferasiroxu je glukuronidace s následným vylučováním žlučí. Ve
střevě dochází pravděpodobně k dekonjugaci glukuronidů a následné reabsorpci (enterohepatální
cyklus), ve studii se zdravými dobrovolníky mělo podávání kolestyraminu po podání jedné dávky
deferasiroxu za následek 45% pokles expozice deferasiroxu (AUC).

Glukuronidace deferasiroxu probíhá převážně za účasti UGT1A1 a v menším rozsahu UGT1A3.
Metabolismus deferasiroxu katalyzovaný cytochromem CYP450 (oxidační) je u lidí minimální
(přibližně 8 %). Nebyl pozorován žádný důkaz o indukci nebo inhibici enzymů po podání
terapeutických dávek. Inhibice metabolismu deferasiroxu hydroxyureou nebyla in vitro pozorována.

Eliminace
Deferasirox a jeho metabolity jsou primárně vylučovány stolicí (84 % dávky). Vylučování
deferasiroxu ledvinami je minimální (8 % dávky). Průměrný eliminační poločas (t1/2) se pohybuje v
rozmezí 8 až 16 hodin. Na vylučování deferasiroxu žlučí se podílejí transportéry MRP2 a MXR
(BCRP).

Linearita/nelinearita
Cmax a AUC0-24h deferasiroxu stoupá přibližně lineárně s dávkou za rovnovážného stavu.
Při opakovaném podávání se expozice zvyšuje kumulačním faktorem 1,3 až 2,3.

Charakteristika u pacientů
Pediatrická populace
Celková expozice deferasiroxem u dospívajících (12 až ≤ 17 let) a dětí (2 až < 12 let) po
jednorázovém podání a opakovaných dávkách byla nižší než u dospělých pacientů. U dětí mladších
než 6 let byla expozice o 50 % nižší než u dospělých. Vzhledem k tomu, že dávkování je upravováno
individuálně podle terapeutické odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické
důsledky.

Pohlaví
Ženy mají mírně nižší clearance (o 17,5 %) deferasiroxu ve srovnání s muži. Protože dávkování je
upravováno individuálně podle odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické důsledky.

Starší pacienti
U starších pacientů (65 let a více) nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována.

Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována. Zvýšením
aminotransferáz až do pětinásobku horní hranice normálu nebyla farmakokinetika deferasiroxu
ovlivněna.

V klinickém hodnocení s jednotlivými dávkami 20 mg/kg deferasiroxu ve formě dispergovatelných
tablet byla v porovnání se subjekty s normální funkcí jater průměrná expozice zvýšena o 16 % u
subjektů
s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) a o 76 % u subjektů se středně těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh třída B). Průměrná hodnota Cmax deferasiroxu u subjektů s lehkou nebo středně
těžkou poruchou funkce jater byla zvýšena o 22 %. U jednoho subjektu s těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh třída C) byla expozice zvýšena 2,8krát (viz body 4.2 a 4.4).


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka. Hlavními nálezy byla renální toxicita a zákal oční čočky (katarakta).
Podobné nálezy byly pozorovány u novorozených a nedospělých zvířat. Renální toxicita je dávána do
souvislosti především s nedostatkem železa u zvířat, která před podáním přípravku nebyla vystavena
nadměrné zátěži železem.

Testy genotoxicity byly in vitro negativní (Amesův test, test chromozomální aberace) zatímco
deferasirox in vivo vyvolával při letální dávce u potkanů, kteří nebyli vystaveni zátěži železem,
tvorbu mikronukleolů v kostní dřeni, avšak nikoli v játrech. Žádný takovýto účinek nebyl pozorován
u potkanů s předchozí zátěží železem. Pokud byl deferasirox aplikován potkanům po dobu 2 let a
transgenickým p53+/- heterozygotním myším po dobu 6 měsíců, nebyl kancerogenní.

Potenciál reprodukční toxicity byl hodnocen u potkanů a králíků. Deferasirox nebyl teratogenní, ale
při vysokých dávkách, které byly vysoce toxické pro samice potkanů bez nadměrné zátěže železem,
vyvolal zvýšený výskyt změn skeletu a mrtvě narozených mláďat. Deferasirox neměl jiné účinky na
fertilitu nebo reprodukci.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6. 1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Povidon
Poloxamer
Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (E1521)
Mastek (E553b)
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr
Blistr z hliníkové fólie a fólie tvarované za studena nebo blistr z hliníkové fólie a průhledné
PVC/PVdC fólie.
Jednotlivá balení obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet

Balení v lahvičce

Bílá neprůhledná HDPE kulatá lahvička se silikagelem uvnitř lahvičky uzavřená dětským
bezpečnostním uzávěrem s indukční těsnicí vložkou obsahující 30 potahovaných tablet. Lahvičky jsou
zabaleny do krabičky.

Nemocniční balení
Bílá neprůhledná HDPE kulatá lahvička se silikagelem uvnitř lahvičky uzavřená šroubovacím
uzávěrem s indukční těsnicí vložkou obsahující 1000 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

19/283/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 11. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 5.