Deferasirox auxilto Užívání po expiraci, upozornění a varování

Funkce ledvin

Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající
normálnímu rozmezí v daném věku.

V klinických studiích se zvýšení hladiny sérového kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích
měřeních, někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto zvýšení
bylo závislé na dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšenou hladinou sérového kreatininu se hladiny
vrátily pod úroveň 33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení hladiny sérového
kreatininu neodpovídalo vždy na snížení dávky nebo na přerušení léčby. V některých případech byla
po snížení dávky pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po uvedení deferasiroxu
na trh byly hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8). V některých případech po uvedení
přípravku na trh vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich selhání, které vyžadovalo přechodnou nebo
permanentní dialýzu.

Důvody zvýšení hladin sérového kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno
věnovat monitorování hladiny sérového kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý
přípravek snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo u málo
častých transfuzí erytrocytární masy v dávce < 7 ml/kg/měsíc nebo < 2 jednotky/měsíc u dospělého). I
když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
nad 30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících se ledvin, zvýšené riziko
nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách deferasiroxu ve formě potahovaných tablet nad
21 mg/kg nelze vyloučit.

Stanovení hladiny sérového kreatininu se doporučuje provést před zahájením léčby dvakrát. Hladina
sérového kreatininu, clearance kreatininu (stanovená Cockcroft-Gaultovou nebo MDRD metodou u
dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je nutno
monitorovat před léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po změně dávky
přípravku Deferasirox Auxilto (včetně změny lékové formy) a poté jednou měsíčně. U pacientů
s již existující poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující funkci ledvin,
může být vyšší riziko komplikací. U pacientů, u kterých se vyvine průjem nebo zvracení, je nezbytné
zajistit dostatečnou hydrataci.

V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly během
léčby deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii
(Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha.
Pokud je to klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická rovnováha. U
pacientů s metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby přípravkem Deferasirox Auxilto.

Případy závažných forem renální tubulopatie (např. Fanconiho syndrom) a selhání ledvin spojené se
změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie byly hlášeny u pacientů léčených
deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit
hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby
přípravkem Deferasirox Auxilto.

Tabulka 3 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování

Sérový kreatinin Clearance kreatininu
Před začátkem léčby Dvakrát (2x) a Jednou (1x)
Kontraindikováno <60 ml/min
Sledování
- První měsíc po
zahájení léčby nebo po
úpravě dávky (včetně
změny lékové formy)
- Potom

Týdně



Měsíčně

a



a

Týdně



Měsíčně
Snížení denní dávky o 7 mg/kg/den (potahované tablety),
jsou-li dodrženy následující renální parametry při dvou po sobě jdoucích návštěvách a nelze
přičíst jiným příčinám
Dospělí pacienti

Pediatričtí pacienti

>33% nad průměrnou
hodnotou před léčbou
> věkově odpovídající
ULN**
a

a/nebo
Snížení
Snížení
Po úpravě dávky, přerušení léčby, jestliže
Dospělí a pediatričtí pacienti

zůstává >33% nad
průměrnou hodnotou před
léčbou
a/nebo

Snížení
*LLN: spodní limit normálního rozmezí
**ULN: horní limit normálního rozmezí

Nová léčba může být zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.

Snížení dávky nebo ukončení léčby je možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot indikátorů
ledvinných tubulárních funkcí a/nebo jeli to klinicky indikováno:
• proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy měsíčně)
• glykosurie u nediabetiků a snížená hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru,
nebo fosfaturie a aminoacidurie v moči (monitorovat podle potřeby).
Renální tubulopatie byla hlášena především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených
deferasiroxem.

Pacienty je nutno předat do péče urologovi a případně zvážit další specializovaná vyšetření (např.
biopsii ledvin) pokud při snížení dávky nebo vysazení:
• zůstává hladina sérového kreatininu významně zvýšena a
• existují-li perzistující abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie,
Fanconiho syndrom).

Funkce jater

U pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních testů. U pacientů
léčených deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž některé byly
fatální. Závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie
mohou nastat u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost
hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou
nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby přípravkem Deferasirox Auxilto. U pacientů,
ohrožených dehydratací (např. v důsledku průjmu, zvracení), zejména u dětí s akutním onemocněním,
je třeba dbát na udržení přiměřené hydratace. Většina hlášení jaterního selhání zahrnovala pacienty se
závažnými chorobami, včetně již dříve existujících chronických onemocnění jater (zahrnujících
cirhózu jater a hepatitidu typu C) a multiorgánového selhání. Úloha deferasiroxu, jako přispívajícího
nebo zhoršujícího faktoru, nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).

Kontrolní vyšetření hladin sérových aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se doporučuje
provést před zahájením léčby, pak každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a dále pak jednou za
měsíc. Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a nejsou známy
žádné jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba přípravkem Deferasirox Auxilto má být přerušena. Jakmile je
příčina abnormálních hodnot jaterních funkčních testů objasněna a hladiny se vrátí k normálním
hodnotám, je možné uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby nižší dávkou s následným
postupným zvyšováním dávky.

Nedoporučuje se podávat Deferasirox Auxilto pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh
třída C) (viz bod 5.2).

Tabulka 4 Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti

Test Frekvence
Sérový kreatinin

Dvakrát před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny
lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Clearance kreatininu a/nebo cystatin C v
plazmě

Před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny
lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Proteinurie Před léčbou.
Poté jednou měsíčně.
Další ukazatele funkce tubulů ledvin
(jako je glykosurie u nediabetických
pacientů a nízké hladiny draslíku,
fosfátů, hořčíku nebo urátů v krevním
séru, fosfaturie, aminoacidurie)
Podle potřeby.

Sérové aminotransferázy, bilirubin,
alkalická fosfatáza

Před léčbou.
Každé 2 měsíce během prvního měsíce
léčby.
Poté jednou měsíčně. .
Vyšetření sluchu a zraku Před léčbou.
Poté jednou ročně.
Tělesná hmotnost, výška a pohlavní
vývoj
Před léčbou.
Jednou ročně u pediatrických pacientů.

U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovými myelodysplastickými
syndromy), zejména pokud souběžná onemocnění zvyšují riziko nežádoucích účinků, může být
prospěch z léčby přípravkem Deferasirox Auxilto omezen a může být nižší než riziko. Z těchto
důvodů není léčba přípravkem Deferasirox Auxilto u těchto pacientů doporučená.

U starších pacientů má být kvůli vyšší frekvence nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno
opatrnosti.

Data o dětech s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezená (viz bod 5.1).
Proto musí být léčba přípravkem Deferasirox Auxilto pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit
nežádoucí účinky a sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby přípravkem
Deferasirox Auxilto u silně železem přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních
transfuzí si má být lékař vědom skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů
nejsou v současné době známé.

Gastrointestinální onemocnění
U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení z
horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace
(viz bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací
gastrointestinálního traktu (GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální hemoragie,
především u starších pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty trombocytů.
Lékaři i pacienti mají během léčby přípravkem Deferasirox Auxilto zůstat ostražití k výskytu známek
a příznaků gastrointestinálního vředu a krvácení z gastrointestinálního traktu. V případě podezření na
gastrointestinální vřed nebo krvácení z gastrointestinálního traktu má být přípravek Deferasirox
Auxilto vysazen a musí být okamžitě zahájeny další vyšetření a léčba. Je třeba věnovat pozornost
pacientům, kteří užívají Deferasirox Auxilto v kombinaci s látkami se známým ulcerogenním
potenciálem, jako jsou nesteroidní antirevmatika (NSA), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty,
pacientům užívajícím antikoagulancia a pacientům s počtem trombocytů pod 50000/mm3 (50 x 109/l)
(viz bod 4.5).

Kožní onemocnění
Během léčby přípravkem Deferasirox Auxilto se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou
vymizí spontánně. Je-li nutné léčbu přerušit, může být nutné po vymizení vyrážky léčbu obnovit nižší
dávkou s následným postupným zvyšováním. V závažných případech může být obnovení léčby
prováděno s kombinací krátkodobého perorálního podávání kortikosteroidů. Byly hlášeny závažné,
život ohrožující nebo fatální, nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující Stevensův-Johnsonův
syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS). Při podezření na těžkou nežádoucí kožní reakci musí být podávání přípravku
Deferasirox Auxilto okamžitě ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při předepisování tohoto léku
mají být pacienti upozorněni na možné známky a příznaky závažných kožních reakcí a mají být
důkladně sledováni.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako
anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz bod
4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání přípravku Deferasirox Auxilto a zavést
odpovídající léčbu. U pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba
deferasiroxem znovu zahájena vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).

Zrak a sluch
Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením
léčby se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (včetně fundoskopie) a potom v pravidelných intervalech
(každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby je nutné uvažovat o snížení dávky nebo
přerušení léčby.

Poruchy krve
V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie
(popřípadě zhoršení těchto cytopenií) a zhoršení stavu anemie u pacientů léčených deferasiroxem.
Většina z těchto pacientů měla již dříve hematologické poruchy, které jsou často spojené s
poškozením kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení léčby má
být zváženo u pacientů, u nichž se vyvinula nevysvětlitelná cytopenie.

Další pokyny
Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se stanovila odpověď pacienta
na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci (viz bod 4.2). Během léčby vysokými dávkami nebo pokud
se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí se doporučuje dávku snížit nebo podrobněji
sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového feritinu soustavně
klesá pod 500 μg/l (u potransfuzního přetížení železem) nebo pod 300 μg/l (u syndromů talasemie
nezávislých na podávání krevních transfuzí), je nutno uvažovat o přerušení léčby.

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno
zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.

Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.8). Avšak, jako obecné preventivní opatření
při léčbě pediatrických pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, mají být u
pediatrických pacientů sledovány tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak
v pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).

Srdeční poruchy jsou známou komplikací těžkého přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě přípravkem
Deferasirox Auxilto je nutno u pacientů s těžkým přetížením železem monitorovat funkce srdce.

Pomocné látky
Deferasirox Auxilto obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intoleranci
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemaji tento přípravek
užívat.