Daxas Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Roflumilast je učlověka rozsáhle metabolizován, přičemž vzniká hlavní farmakodynamicky aktivní
metabolit, roflumilast N-oxid. Jelikož roflumilast i roflumilast N-oxid přispívají kinhibičnímu účinku
na PDE4 in vivo, farmakokinetické úvahy jsou založeny na celkovém inhibičním účinku na PDE4 celková expozice roflumilastua roflumilast N-oxiduAbsorpce
Absolutní biologická dostupnost roflumilastu po podání perorální dávky 500mikrogramů činí
přibližně 80%. Maximální plazmatické koncentrace roflumilastu je obvykle dosaženo přibližně za
hodinu po podání dosaženo asi za osm hodin účinek na PDE4, ale prodlužuje dobu do nástupu maximální koncentrace hodinu a snižuje Cmaxpřibližně o40%. Cmaxa tmaxroflumilast N-oxidu však nejsou ovlivněny.
Distribuce
Vazba roflumilastuna proteiny krevní plazmy je přibližně 99% a roflumilast N-oxidu 97%.
Distribuční objem jedné dávky 500mikrogramů roflumilastu činí asi 2,9l/kg. Vzhledem
kfyzikálně-chemickým vlastnostem se roflumilast rychle distribuuje do orgánů a tkání včetně tukové
tkáně umyší, morčat a potkanů. Časná distribuční fáze svýznamnou penetrací do tkání je následována
významnou fází eliminace ztukové tkáně, nejpravděpodobněji vdůsledku významné degradace
původní látky na roflumilast N-oxid. Tyto studie upotkanů sradioaktivně označeným roflumilastem
také naznačují nízký přestuppřes hematoencefalickou bariéru. Neexistují důkazy specifické kumulace
či retence roflumilastu nebo jeho metabolitů vorgánech a tukové tkáni.
Biotransformace
Roflumilast je rozsáhle metabolizován reakcemi fáze I je hlavním metabolitem pozorovaným vplazmě učlověka. Plazmatická AUC metabolitu N-oxidu je
průměrně asi 10x vyšší než plazmatická AUC roflumilastu. Proto je N-oxid považován za hlavního
účastníka celkového inhibičního účinku na PDE4 in vivo.
In vitrostudie a klinické studie interakcí nasvědčují tomu, že metabolizace roflumilastu na jeho
metabolit N-oxid je zprostředkována CYP1A2 a 3A4. Na základě dalších in vitrovýsledků získaných
na lidských jaterních mikrozomech neinhibují terapeutické plazmatické koncentrace roflumilastu a
roflumilast N-oxid CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 či 4A9/11. Proto existuje
jen nízká pravděpodobnost relevantních interakcí slátkami metabolizovanými těmito enzymy
cytochromu P450. Kromě toho in vitrostudie neprokázaly indukci CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 nebo
3A4/5 a pouze slabou indukci CYP2B6 roflumilastem.
Eliminace
Plazmatická clearance po krátkodobé intravenózní infúzi roflumilastu je asi 9,6l/hod. Po perorální
dávce je střední plazmatický efektivní poločas roflumilastu přibližně 17hodin a jeho metabolitu
N-oxidu přibližně 30hodin. Rovnovážné plazmatické koncentrace roflumilastu jsou dosaženy
přibližně za 4dny a jeho metabolitu N-oxidu přibližně za 6dnůpo dávkování jednou denně. Po
intravenózním či perorálním podání radioaktivně značeného roflumilastu bylo asi 20% radioaktivity
zjištěno ve stolici a 70% vmoči ve formě neaktivních metabolitů.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu je úměrná dávce vrozmezí dávek 250až
1000mikrogramů.
Zvláštnípopulace
Ustarších osob, žen a osob jiné než bílé barvy pleti byl celkový inhibiční účinek na PDE4 zvýšen.
Celkový inhibiční účinek na PDE4byl mírně snížen ukuřáků. Žádné ztěchto změn nebyly
považovány za klinicky významné. Utěchto pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávky.
Kombinace faktorů, např. nekuřačka černé pleti, může vést ke zvýšení expozice a trvalé
nesnášenlivosti. Vtakovém případě je třeba léčbu roflumilastem přehodnotit Ve studii RO-2455-404-RD bylo zjištěno, že ve srovnání scelkovou populací je celkový inhibiční
účinek na PDE4 stanovený zvolnýchfrakcí ex vivoo15% vyšší upacientů ≥75let a o11% vyšší
upacientů spočáteční tělesnou hmotností <60kg Porucha funkce ledvin
Celkový inhibiční účinek na PDE4 se snížil o9% upacientů stěžkou poruchou funkce ledvin
Porucha funkce jate
Farmakokinetika roflumilastu vdávce 250mikrogramů jednou denně byla hodnocena u16pacientů
slehkou až středně těžkou poruchou funkce jaterstupně A a B dle Child-Pugh klasifikace. Utěchto
pacientů se celkový inhibiční účinek na PDE4snížil asi o20% ustupně A dle Child-Pugh klasifikace
a asi o90% ustupně B dle Child-Pugh klasifikace. Simulace nasvědčují úměrnosti dávky 250 a
500mikrogramů roflumilastu upacientů slehkou a středně těžkou porzuchou funkce jater. Upacientů
spoškozením stupně A dle Child-Pugh klasifikace je nutná opatrnost těžkou nebo těžkou poruchou funkce jaterstupně B či C dle Child-Pugh klasifikacenesmí roflumilast
užívat