Dafiro hct Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na systém renin-angiotenzin-aldosteron, antagonisté
angiotenzinu II a jiné kombinace, ATC kód: C09DX01.

Mechanismus účinku

Přípravek Dafiro HCT kombinuje tři antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku
na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny
antagonistů kalcia, a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II, a
hydrochlorothiazid patřící do třídy thiazidových diuretik. Kombinace těchto látek má aditivní
antihypertenzní účinek.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Klinická účinnost a bezpečnost
Přípravek Dafiro HCT byl studován ve dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou sledující pacienty
s hypertenzí. Celkem 2 271 paceintů se středně závažnou až závažnou hypertenzí hodnota systolického/diastolického krevního tlaku byla 170/107 mmHgamlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid v dávce 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/hydrochorothiazid
v dávce 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan v dávce 10 mg/320 mg nebo
hydrochlorothiazid/amlodipin v dávce 25 mg/10 mg. Při zahájení studie byla pacientům podávána
nižší dávka jejich kombinace a do 2. týdne byla titrována do plné léčebné dávky.

V 8. týdnu bylo průměrné snížení systolického/diastolického krevního tlaku 39,7/24,7 mmHg při léčbě
přípravkem Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid,
33,5/21,5 mmHg při léčbě kombinací amlodipin/valsartan a 31,5/19,5 mmHg při léčbě kombinací
amlodipin/hydrochlorothiazid. Léčba trojkombinací byla statisticky nadřazena každé z dvojkombinací
ve snižování jak systolického, tak diastolického krevního tlaku. Snížení systolického/diastolického
tlaku při léčbě přípravkem Dafiro HCT bylo o 7,6/5,0 mmHg vyšší než u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid, o 6,2/3,3 mmHg vyšší než u kombinace amlodipin/valsartan a
o 8,2/5,3 mmHg vyšší než u kombinace amlodipin/hydrochlorothiazid. Plného antihypertenzního
účinku bylo dosaženo po dvou týdnech užívání maximální dávky přípravku Dafiro HCT. Statisticky
významně větší podíl pacientů dosáhl kompenzace krevního tlaku přípravkem Dafiro HCT
V podskupině 283 pacientů zaměřené na ambulantní monitorování krevního tlaku bylo pozorováno
klinicky a statisticky lepší snížení 24hodinových systolických a diastolických krevních tlaků při léčbě
trojkombinací ve srovnání s kombinacemi valsartan/hydrochlorothiazid, valsartan/amlodipin a
hydrochlorothiazid/amlodipin.

Amlodipin

Mechanismus účinku
Amlodipinová složka přípravku Dafiro HCT inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do
srdečního a cévního hladkého svalstva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý
relaxační účinek na hladké svalstvo, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím
i krevního tlaku.

Farmakodynamické účinky
Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na
nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé
na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke
snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání
doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působily terapeutické dávky amlodipinu snížení
renální vaskulární rezistence a zvýšení glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami
bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce
v klidu nebo během zátěže ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu
na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích
nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí
terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem současně podáván s betablokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých
zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s
betablokátory pacientům s hypertenzí nebo angínou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky na
elektrokardiografické parametry.

Amlodipin byl studován u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, vasospastickou anginou a
angiograficky prokázanou chorobou koronárních cév.

Klinická účinnost a bezpečnost
Podávání u pacientů s hypertenzí
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive
and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial dvou novějších možností léčby mírné nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5-10 mg/den
namísto podávání thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5-25 mg/denně.

Bylo randomizováno celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni
průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor
koronárního srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda
aterosklerotického původu <35 mg/dl nebo <0,906 mmol/l elektrokardiogramu nebo echokardiogramu
Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo
nefatální infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi
terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika 0,98 95 % CI selhání amlodipinem než ve skupině léčené chlorthalidonem [1,25-1,52] p<0,001terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02]
p=0,20.

Valsartan

Mechanismus účinku
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí
selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II.

Klinická účinnost a bezpečnost
Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové
frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek
během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení
krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů.

Hydrochlorothiazid

Mechanismus účinku
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že
v renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro
thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku
thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportéru pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž
ovlivňuje reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a
nepřímo svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické
reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi hydrochlorothiazidem a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla
zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833,
resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek hydrochlorothiazidu kumulativníchinterval spolehlivosti mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových
skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 vzrostla na 3,9 kumulované dávky
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Dafiro HCT u všech podskupin pediatrické populace v případě esenciální hypertenze

Další: duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronu Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint TrialAffairs Nephropathy in Diabetesreceptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně
Studie ALTITUDE EndpointsACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.