Combair Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Byla srovnána systémová expozice léčivým látkám beklometason-dipropionátu a formoterolu ve
fixní kombinaci v přípravku Combair s podáním jednotlivých látek podaných samostatně.

Ve farmakokinetických studiích provedených se zdravými dobrovolníky léčenými jednou dávkou
přípravku Combair fixní kombinace (4 odměřené dávky se 100/6 μg) nebo jedna dávka
beklometason-dipropionátu CFC (4 odměřené dávky obsahující 250 μg) a formoterolu HFA (odměřené dávky obsahující 6 μg). Pro beklometason-dipropionát byla plocha pod křivkou (AUC)
hlavního aktivního metabolitu beklometason-17-monopropionátu (B-17-MP) a jeho maximální
plazmatické koncentrace o 35 % resp. 19 % nižší ve fixní kombinaci než u přípravku obsahujícím
beklometason-dipropionát CFC v částicích non-extrafine. Naopak absorpce byla rychlejší (0,oproti 2 h) u fixní kombinace ve srovnání s non-extrafine částicemi obsahujícími beklometason-
dipropionát CFC samotný.
V případě formoterolu byla maximální plazmatická koncentrace podobná a systémová expozice
byla mírně vyšší po podání fixní kombinace (Combair) než po podání obou látek samostatně.

Farmakokinetické ani farmakodynamické (systémová) interakce mezi beklometason-
dipropionátem a formoterolem nebyly prokázány.

Farmakokinetická studie provedená na zdravých dobrovolnících s blokádou aktivním uhlím
prokázala, že plicní biologická dostupnost beklometason-17-monopropionátu v přípravku
Combair 200/6 je dávkově proporcionální vzhledem k síle 100/6 pro AUC pouze {průměrný
poměr mezi systémovou biologickou dostupností přípravku o síle 200/6 a přípravku o síle je roven 91,63 (90% interval spolehlivosti: 83,79, 100,20)}. Pro formoterol-fumarát střední
poměr mezi systémovou biologickou dostupností síly 200/6 a síly 100/6 se rovnal 86,15 (90%
interval spolehlivosti: 75,94; 97,74).

V jiné farmakokinetické studii prováděné se zdravými dobrovolníky bez blokády aktivním uhlím
bylo prokázáno, že systémová expozice beklometason-17-monopropionátu v přípravku Combair
200/6 je závislá na dávce v porovnání s expozicí přípravku o síle 100/6 (střední poměr mezi
systémovou biologickou dostupností síly 200/6 v porovnání se sílou 100/6 rovnající se 89,2 (90%
interval spolehlivosti: 79,8; 99,7)). Celková systémová expozice formoterol-fumarátu zůstala
nezměněna; (střední poměr mezi systémovou biologickou dostupností síly 200/6 a síly 100/6 je
roven 102,2 (90% interval spolehlivosti: 90,4; 115,5)).
Použití nástavce AeroChamber Plus a přípravku Combair 200/6 u zdravých dobrovolníků zvyšuje
dostupnost aktivního metabolitu beklometason-dipropionátu – beklometason-17-monopropionátu
- o 25 %, formoterolu o 32 % Zatímco celková systémová expozice byla mírně snížená pro
beklometason-17-monopropionát (o 17 %) a formoterol (o 17 %) a zvýšená pro nezměněný
beklometason-dipropionát (o 54 %).

Beklometason-dipropionát
Beklometason-dipropionát je proléčivo se slabou vazbou na glukokortikoidní receptor, které se
hydrolyzuje enzymem esterázou na aktivní metabolit beklometason-17-monopropionát, který
vykazuje účinnější lokální protizánětlivé působení ve srovnání s proléčivem beklometason-
dipropionátem.

Absorpce, distribuce a biotransformace
Inhalačně podaný beklometason-dipropionát se rychle absorbuje plícemi; před absorpcí probíhá
intenzivní konverze beklometason-dipropionátu na aktivní metabolit beklometason-monopropionát díky enzymu esteráze, který se nachází ve většině tkání. Systémová dostupnost
aktivního metabolitu pochází z plic (36 %) a z absorpce z GIT ze spolykané dávky. Biologická
dostupnost beklometason-dipropionátu z GIT je však zanedbatelná. 41 % látky se vstřebává díky
presystémové přeměně jako beklometason-17-monopropionát.
Se zvyšující se inhalovanou dávkou dochází k přibližně lineárnímu vzestupu systémové expozice.
Absolutní biologická dostupnost po inhalaci je přibližně 2 % pro nezměněný beklometason-
dipropionát a 62 % pro beklometason-17-monopropionát.
Po initravenózním podání je plazmatická clearance vysoká pro nezměněný beklometason-
dipropionát (150 l/h) a pro beklometason-17-monopropionát (120 l/h). Distribuční objem v
ustáleném stavu je pro beklometason-dipropionát malý (20 l) a pro beklometason-monopropionát je distribuce do tkání rozsáhlá (424 l).
Vazba na plazmatické bílkoviny je střední.

Eliminace
Hlavní cesta eliminace beklometason-dipropionátu je stolicí. To se týká hlavně polárních
metabolitů. Renální cesta eliminace beklometason-dipropionátu a jeho metabolitů je
zanedbatelná. Terminální eliminační poločas je 0,5 h pro beklometason-dipropionát a 2,7 h pro
beklometason-17-monopropionát.

Zvláštní skupiny pacientů
Farmakokinetika beklometason-dipropionátu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce
ledvin a jater. Vzhledem k tomu, že beklometason-dipropionát prochází rychlou metabolizací
díky esterázám obsaženým ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech, za vzniku více polárních

látek beklometason-21-monopropionát, beklometason-17-monopropionát a beklometason, nelze
očekávat, že porucha funkce jater by měla vliv na farmakokinetiku a bezpečnostní profil
beklometason -dipropionátu.
Vzhledem k tomu, že beklometason-dipropionát a jeho metabolity nebyly v moči zjištěny,
nedojde pravděpodobně u pacientů s poruchou funkce ledvin ke zvýšení systémové expozice.


Formoterol
Absorpce a distribuce
Po inhalaci se formoterol absorbuje z plic a z gastrointestinálního traktu. Frakce, která se po
inhalaci spolkne po podání pomocí inhalátoru s odměřenou dávkou (MDI) může kolísat mezi % a 90 %. Nejméně 65 % frakce, která je spolknutá, se absorbuje z gastrointestinálního traktu.
Nejvyšší koncentrace nezměněné látky v plazmě je dosaženo za 30 minut až za 1 hodinu po
perorálním podání. Na plazmatické proteiny se váže 61 až 64 % formoterolu (34 % na albuminy).
Při terapeutickém dávkování nejsou vazebná místa saturována. Eliminační poločas po perorálním
podání byl určen na 2 až 3 hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci dávek od 12 do 96 μg
formoterol-fumarátu je lineární.

Biotransformace
Formoterol je rozsáhle metabolizován a primární cestou biotransformace je přímá konjugace na
fenolovou hydroxylovou skupinu. Konjugace s kyselinou glukuronidovou metabolit inaktivuje.
Druhá hlavní cesta biotransformace je O-demethylace následovaná konjugací na fenolovou 2 ́-
hydroxylovou skupinu. O-demethylaci formoterolu zprostředkovávají isoenzymy CYP(CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9. Hlavním místem metabolizace se zdají být játra. Formoterol
v terapeuticky relevantních koncentracích neinhibuje CYP450.

Eliminace
Kumulativní exkrece formoterolu močí se po jednorázovém inhalačním podání z práškového
inhalátoru zvyšuje lineárně v rozmezí dávek 12–96 μg. Průměrně je vyloučeno 8 % podané dávky
jako nezměněný formoterol a 25 % jako celkový formoterol. Na základě plazmatické koncentrace
měřené po inhalaci jednotlivé dávky 120 μg u 12 zdravých dobrovolníků byl určen střední
terminální eliminační poločas na 10 hodin. (R,R)- a (S,S)-enantiomery představují kolem 40 %,
resp. 60 % nezměněné látky vylučované do moče. Relativní proporce dvou enantiomerů zůstává
ve studovaném dávkovém rozmezí konstantní a akumulace jednoho či druhého enantiomeru po
opakovaných dávkách nebyla zjištěna.
Po podání perorální dávky (od 40 do 80 μg) bylo u zdravých dobrovolníků v moči zjištěno 10 % nezměněné látky a až 8 % látky ve formě glukuronidu.
Celkově 67 % perorálně podané dávky formoterolu je vylučováno do moče (hlavně jako
metabolity) a zbytek je vylučován stolicí. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater/ledvin: Farmakokinetika formoterolu nebyla studována u pacientů
s poruchou funkce jater nebo ledvin, nicméně vzhledem k tomu, že formoterol se primárně
vylučuje prostřednictvím jaterního metabolismu, lze u pacientů s těžkou jaterní cirhózou očekávat
zvýšenou expozici formoterolu.