Cinglan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, jiné antiparatyreoidální látky.
ATC kód: H05BX01.


Mechanismus účinku
Receptor pro vápník na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece
PTH. Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti kalciového
receptoru na extracelulární vápník. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny vápníku v séru.

Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.
Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace vápníku v séru během intervalu mezi dávkami
konstantní.

Sekundární hyperparatyreóza

Dospělí
Uskutečnily se tři šestiměsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se
zúčastnili dialyzovaní pacienti s neléčenou sekundární hyperparatyreózou v konečném stádiu
onemocnění ledvin (n=1136). Demografické a základní vstupní znaky byly typické pro populaci
dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou. Průměrná hodnota vstupní hladiny iPTH,
zahrnující všechny 3 studie, byla 733 pg/l (77,8 pmol/l) ve skupinách užívajících cinakalcet a pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. 66 % pacientů užívalo při vstupu do studie
deriváty vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů. Signifikantní pokles iPTH, součinu
sérového vápníku a fosforu (Ca x P), vápníku a fosforu byl zaznamenán u pacientů léčených
cinakalcetem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, kterým byla poskytnuta standardní péče.
Tyto výsledky byly shodné ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo základního kritéria
úspěšnosti (definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH  250 pg/ml ( 26,5 pmol/l)) dosaženo
u 41%,
46 % a 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 % a 6 % pacientů užívajících
placebo. Snížení hladiny iPTH o  30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů, kteří užívali
cinakalcet, a tento účinek byl shodný u celého spektra vstupních hodnot iPTH. Průměrný pokles
sérového Ca x P, vápníku a fosforu byl 14 %, 7 % a 8 % v jednotlivých studiích.

Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu
vápníku a fosforu bez ohledu na počáteční hodnoty iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální
dialýza versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval deriváty vitaminu D, či nikoli.

Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu
(specifický kostní izoenzym alkalické fosfatázy, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover]
a kostní fibróza). Podle dodatečného vyhodnocení souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických
studií byl Kaplan-Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající
cinakalcet ve srovnání s kontrolní skupinou.

Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární
hyperparatyreózou ukazují, že cinakalcet snížil hladinu PTH v jejich případě stejně jako
u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) a se sekundární
hyperparatyreózou. Nicméně účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle u pacientů
s ledvinným selháním před dialýzou nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti s chronickým
onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi hypokalcemií,
než cinakalcetem léčení pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou
dialyzování, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami vápníku a/nebo přítomností
zbytkové funkce ledvin.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3 883 dialyzovaných pacientů se sekundární
hyperparatyreózou a chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s
placebem snižuje riziko úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla
primárního cíle, tj. neprokázala snížení rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod,
které zahrnovaly infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo

periferní vaskulární příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02; p = 0,112). Po úpravě na vstupní
charakteristiky byl HR pro primární složený cíl 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost cinakalcetu v léčbě sekundární hyperparatyreózy u dialyzovaných
pediatrických pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) byla hodnocena ve dvou
randomizovaných kontrolovaných studiích a v jedné jednoramenné studii.

Studie 1 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 43 pacienty ve věku 6 až < 18 let,
kteří byli randomizováni k užívání cinakalcetu (n = 22) nebo placeba (n = 21). Ve studii byla
24týdenní perioda titrace dávky následovaná 6týdenní fází hodnotící účinnost (EAP) a 30týdenním
nezaslepeným prodloužením. Průměrný věk při vstupu do studie byl 13 let (rozmezí 6 až 18 let).
Většina pacientů (91 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D. Průměrné koncentrace iPTH
(SD) při vstupu do studie byly 757,1 (440,1) pg/ml pro skupinu léčenou cinakalcetem a 795,8 (537,9)
pg/ml pro skupinu s placebem. Průměrné koncentrace (SD) celkového korigovaného sérového vápníku
při vstupu do studie byly 9,9 (0,5) mg/dl pro skupinu léčenou cinakalcetem a 9,9 (0,6) mg/dl pro
skupinu s placebem. Průměrná maximální denní dávka cinakalcetu byla 1,0 mg/kg/den.

Procento pacientů, kteří dosáhli primárního cíle (≥ 30% snížení průměrné sérové hladiny iPTH od
vstupu do studie v průběhu EAP; týdny 25 až 30) bylo 55 % ve skupině léčené cinakalcetem a 19,0 %
ve skupině s placebem (p = 0,02). Průměrné hladiny sérového vápníku byly v průběhu EAP ve skupině
léčené cinakalcetem v normálním rozmezí. Tato studie byla předčasně ukončena kvůli úmrtí se
závažnou hypokalcemií ve skupině léčené cinakalcetem (viz bod 4.8).

Studie 2 byla otevřená studie s 55 pacienty ve věku 6 až < 18 let (průměr 13 let), kteří byli
randomizováni k užívání cinakalcetu spolu se standardní léčbou (SOC, n = 27) nebo pouze k SOC (n =
28). Většina pacientů (75 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D. Průměrné koncentrace
iPTH (SD) při vstupu do studie byly 946 (635) pg/ml pro skupinu léčenou cinakalcetem + SOC a (732) pg/ml pro skupinu se SOC. Průměrné koncentrace (SD) celkového korigovaného sérového
vápníku při vstupu do studie byly 9,8 (0,6) mg/dl ve skupině léčené cinakalcetem + SOC a 9,8 (0,6)
mg/dl pro skupinu se SOC. 25 pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a průměrná
maximální denní dávka cinakalcetu byla 0,55 mg/kg/den. Studie nedosáhla primárního cíle (≥ 30%
snížení průměrné plazmatické hladiny iPTH z výchozích hodnot v průběhu EAP; týdny 17 až 20).
Snížení ≥ 30 % průměrné plazmatické hladiny iPTH z výchozích hodnot v průběhu EAP bylo
dosaženo u 22 % pacientů ve skupině léčené cinakalcetem + SOC a u 32 % pacientů ve skupině se
SOC.

Studie 3 byla 26týdenní, otevřená, jednoramenná bezpečnostní studie u pacientů ve věku 8 měsíců až
< 6 let (průměrný věk 3 roky). Pacienti dostávající konkomitantní medikaci, která prodlužuje
korigovaný QT interval, byli za studie vyřazeni. Průměrná suchá hmotnost při vstupu do studie byla
12 kg. Počáteční dávka cinakalcetu byla 0,20 mg/kg. Většina pacientů (89 %) užívala při vstupu do
studie steroly vitaminu D. Sedmnáct pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a 11 pacientů
dokončilo alespoň 12 týdnů léčby. Nikdo ve věku 2-5 let neměl korigovaný sérový vápník < 8,4 mg/dl
(2,1 mmol/l). Koncentrace iPTH byly sníženy o ≥ 30 % ze vstupních hodnot u 71 % pacientů (12 ze
17) ve studii.

Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
V jedné studii užívalo cinakalcet 46 pacientů (29 s karcinomem příštítného tělíska a 17 s primární
HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyroidektomie selhala nebo byla kontraindikována) po
dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek a průměrně 347 dní u
pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg dvakrát denně až po dávku
90 mg čtyřikrát denně. Základním ukazatelem studie byl pokles hladiny sérového vápníku o  1 mg/dl
( 0,25 mmol/l).
U pacientů s karcinomem příštítných tělísek poklesla průměrná hladina sérového vápníku
ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatímco u pacientů s primární HPT sérové

hladiny vápníku klesaly z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l). U 18 z 29 pacientů
(62%)
s karcinomem příštítných tělísek a u 15 ze 17 pacientů (88%) s primární HPT bylo dosaženo snížení
sérového vápníku o  1 mg/dl ( 0,25 mmol/l).

Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 pacientů s primární HPT, kteří splnili
kritéria pro paratyroidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin vápníku
(> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale kteří paratyroidektomii nemohli
podstoupit. Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k
udržení korigované celkové koncentrace sérového vápníku v normálním rozmezí. Signifikantně vyšší
procento pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo průměrných korigovaných celkových sérových
koncentrací vápníku ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu průměrné korigované celkové koncentrace
sérového vápníku ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty na
placebu (75,8 % versus 0 %, resp. 84,8 % versus 5,9 %).