Cinacalcet stada Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání cinakalcetu dosáhne cinakalcet maximální plazmatické koncentrace přibližně
za 2 až 6 hodin. Na podkladě srovnávacích studií je absolutní biologická dostupnost cinakalcetu
podávaného nalačno odhadována asi na 20-25 %. Podání cinakalcetu s jídlem vede ke vzestupu
biologické dostupnosti cinakalcetu přibližně o 50-80 %. Zvýšení plazmatických koncentrací
cinakalcetu je obdobné, bez ohledu na obsah tuků ve stravě.

Při dávkách nad 200 mg byla absorpce saturována, pravděpodobně v důsledku špatné rozpustnosti.

Distribuce
Distribuční objem je vysoký (přibližně 1000 litrů), což ukazuje na extenzivní distribuci. Cinakalcet se
váže přibližně z 97 % na plazmatické bílkoviny a do červených krvinek proniká minimálně.

Po absorpci se koncentrace cinakalcetu snižuje bifázicky s počátečním poločasem přibližně 6 hodin a
terminálním poločasem 30 až 40 hodin. Ustáleného stavu hladin cinakalcetu je dosaženo během 7 dní s
minimální akumulací. Farmakokinetika cinakalcetu se nemění s časem.

Biotransformace
Cinakalcet je metabolizován různými enzymy, převážně CYP3A4 a CYP1A2 (podíl CYP1A2 nebyl
klinicky specifikován). Hlavní metabolity v oběhu jsou inaktivní.

Podle údajů získaných in vitro je cinakalcet silným inhibitorem CYP2D6, ale v klinicky dosažených
koncentracích neinhibuje jiné CYP enzymy včetně CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4,
ani neindukuje CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4.

Eliminace
Po podání radioaktivně značené dávky 75 mg zdravým dobrovolníkům byl cinakalcet rychle a
extensivně metabolizován oxidací a následnou konjugací. Převládající cestou eliminace radioaktivity
bylo vylučování metabolitů ledvinami. Asi 80 % dávky se objevilo v moči a 15 % ve stolici.

Linearita/nelinearita
Hodnoty AUC a Cmax cinakalcetu se zvyšují přibližně lineárně v rozmezí dávek 30 až 180 mg jednou
denně.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Krátce po podání dávky se hladina PTH začíná snižovat až na minimální hodnotu přibližně za 2 až hodin po podání dávky, což odpovídá Cmax cinakalcetu. Poté, co hladiny cinakalcetu začnou klesat, se
hladiny PTH zvyšují až do 12 hodin po podání dávky, a potom suprese PTH zůstává přibližně konstantní
až do konce dávkovacího intervalu jedenkrát denně. V klinických studiích s cinakalcetem byly hladiny
PTH měřeny na konci dávkovacího intervalu.

Starší pacienti: Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice cinakalcetu
v závislosti na věku.

Porucha funkce ledvin: Farmakokinetický profil cinakalcetu u pacientů s mírnou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze nebo s peritoneální dialýzou je
srovnatelný s profilem zdravých dobrovolníků.

Porucha funkce jater: Mírná porucha funkce jater znatelně neovlivnila farmakokinetiku cinakalcetu. Ve
srovnání s jedinci s normální funkcí jater byla průměrná AUC cinakalcetu přibližně 2násobně
vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a přibližně 4násobně vyšší u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater. Průměrný poločas cinakalcetu je prodloužen o 33 % u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce jater, a o 70 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Porucha funkce jater nemá vliv na vazbu cinakalcetu na bílkoviny plazmy. Vzhledem k tomu,
že se dávkování titruje u každého pacienta individuálně podle ukazatelů bezpečnosti a
účinnosti, u pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná další úprava dávky (viz body
4.2 a 4.4).

Pohlaví: Clearance cinakalcetu může být u žen nižší než u mužů. Vzhledem k tomu, že dávka se titruje
u každého pacienta individuálně, není nutné dávku dále upravovat podle pohlaví pacienta.

Pediatrická populace: Farmakokinetika cinakalcetu byla studována u dětských dialyzovaných pacientů
s ESRD ve věku 3 až 17 let. Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách cinakalcetu
jedenkrát denně byly plazmatické koncentrace cinakalcetu (hodnoty Cmax a AUC po
normalizaci dle dávky a hmotnosti) podobné jako u dospělých pacientů.

Byla provedena populační farmakokinetická analýza s cílem vyhodnotit účinky
demografických charakteristik. Tato analýza neprokázala významný vliv věku, pohlaví, rasy,
tělesného povrchu a tělesné hmotnosti na farmakokinetiku cinakalcetu.

Kouření: Clearance cinakalcetu je u kuřáků vyšší než u nekuřáků, pravděpodobně v důsledku indukce
metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP1A2. Jestliže pacient začne nebo skončí
s kouřením, plazmatické hladiny cinakalcetu se mohou změnit a může být nezbytné upravit
dávku léku.