Cholestagel Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lipidy modifikující látky, sekvestranty žlučových kyselin, ATC kód:
C10AC
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku kolesevelamu, léčivé látky v přípravku Cholestagel, byl hodnocen v několika in
vitro a in vivo studiích. Tyto studie ukázaly, že kolesevelam váže žlučové kyseliny, včetně kyseliny
glykocholové, hlavní žlučové kyseliny u člověka. Cholesterol je jediným prekurzorem žlučových
kyselin. V průběhu normálního trávení se žlučové kyseliny vylučují do střeva. Velká část žlučových
kyselin se pak absorbuje ze střevního traktu a vrací se do jater přes enterohepatální oběh.

Kolesevelam je nevstřebatelný, lipidy snižující polymer, který váže žlučové kyseliny ve střevě a tím
brání jejich reabsorpci. Mechanizmus, kterým sekvestranty žlučových kyselin snižují LDL-C, byl
stanoven v minulosti následně: Simultánně se snížením množství žlučových kyselin se zvyšuje aktivita
hepatálního enzymu, cholesterol 7-α-hydroxylázy, a tím se zvyšuje konverze cholesterolu na žlučové
kyseliny. To způsobuje zvýšenou poptávku po cholesterolu v buňkách jater, výsledkem jsou dvojí
účinky: zvýšení transkripce a aktivity cholesterol biosyntetizujícího enzymu hydroxymethyl-glutaryl-
koenzymu A reduktázy hustotou. Průběžně může dojít ke zvýšení syntézy lipoproteinů s velmi malou hustotou. Tyto
kompenzující účinky mají za následek zvýšenou clearance LDL-C z krve a následně snížení sérových
hladin LDL-C.

V 6měsíční studii sledující závislost účinků na dávce u pacientů s primární hypercholesterolémií
užívajících denně 3,8 nebo 4,5 g přípravku Cholestagel bylo pozorováno snížení hladin LDL-C o až 18 % v , což bylo evidentní v průběhu 2 týdnů léčby. Navíc, celkový cholesterol se snížil 7 až %, HDL-C se zvýšil o 3 % a triglyceridy se zvýšily o 9 až 10 %. Apo B se snížil o 12 %. Ve srovnání
s pacienty, kteří dostávali placebo, se LDL-C, celkový cholesterol, HDL-C a Apo-B nezměnily a
triglyceridy se zvýšily o 5 %. Studie sledující podávání jedné dávky přípravku Cholestagel se snídaní,
jedné dávky s večeří nebo jako rozdělené dávky se snídaní a s večeří neukázaly významné rozdíly
v snížení LDL-C při různém rozvrhu dávkování. Nicméně, v jedné studii byla zaznamenána tendence
k zvyšování triglyceridů, a to když se Cholestagel podával jako jedna dávka se snídaní.

V 6týdenní studii bylo 129 pacientů se smíšenou hyperlipidémií randomizováno do skupiny se 160 mg
fenofibrátu plus 3,8 g přípravku Cholestagel anebo do skupiny se samotným fenofibrátem. U skupiny
fenofibrát plus Cholestagel zvýšení u skupiny se samotným fenofibrátem HDL-C, celkového cholesterolu a Apo-B. Bylo zjištěno malé triglyceridů. Efekt kombinace fenofibrátu a přípravku Cholestagel na riziko myopatie a hepatotoxicity
není znám.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie s 487 pacienty prokázala
aditivní snížení o 8 až 16 % u LDL-C, když se současně podávaly 2,3 až 3,8 g přípravku Cholestagel a
statin
Efekt 3,8 g přípravku Cholestagel plus 10 mg ezetimibu oproti efektu 10 mg ezetimibu samotného na
LDL-C byl sledován v multicentrické, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované studii u
86 pacientů s primární hypercholesterolémií ve více paralelních skupinách v léčebném období 6 týdnů.
Kombinace denní léčby ezetimibem 10 mg a přípravkem Cholestagel 3,8 g bez přítomnosti statinu
mělo za následek výrazný kombinovaný účinek snižující LDL-C o 32 %. Při kombinaci přípravku
Cholestagel a ezetimibu oproti samostatnému užití ezetimibu se prokázalo další snížení LDL-C o
11 %.

Podávání denní dávky 3,8 g přípravku Cholestagel při maximálně dobře snášené léčbě statinem a
ezetimibem bylo sledováno v multicentrické, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované
studii na 86 pacientech s dědičnou hypercholesterolémií. 85 % pacientů bylo léčeno buď
atorvastatinem dostalo 40mg dávkuhladiny LDL-C po 6 i po 12 týdnech léčby oproti zvýšení hladiny o 7 a 1 %, ke kterému došlo ve
skupině, které bylo podáno placebo, při středních počátečních hodnotách 3,75 mmol/l a 3,86 mmol/l.
Ve skupině léčené přípravkem Cholestagel došlo ke zvýšení hladiny triglyceridů o 19 a 13 % po 6 a týdnech léčby oproti 6 a 13 % ve skupině, která dostávala placebo; tento nárůst se však výrazně nelišil.
Hladiny HDL-C a hsCRP se u obou skupin po 12 týdnech léčby také výrazně nelišily.

Dětská populace
V dětské populaci byla bezpečnost a účinnost denních dávek Cholestagelu 1,9 nebo 3,8 g sledována
v 8týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované studii na chlapcích a již menstruujících dívkách ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní FH při stabilní léčbě
statiny 76%LDL-C o 11 % při denní dávce 3,8 g a o 4 % při denní dávce 1,9 g oproti 3% zvýšení této hladiny ve
skupině, které bylo podáno placebo. U pacientů na monoterapii, kteří nikdy nebyli léčeni statiny, se
podáním přípravku Cholestagel dosáhlo statisticky významného snížení hladiny LDL-C o 12 % při
denní dávce 3,8 g a o 7 % při denní dávce 1,9 g oproti 1% snížení této hladiny ve skupině, které bylo
podáno placebo v tucích či faktory srážlivosti nebyly touto léčbou významně ovlivněny. Profil nežádoucích účinků
přípravku Cholestagel byl srovnatelný s účinky pozorovanými u skupiny, které bylo podáno placebo.

Cholestagel nebyl přímo srovnán v klinických studiích s jinými sekvestranty žlučových kyselin.

Doposud nebyla provedena žádná studie, která by přímo prokazovala, zdali léčba přípravkem
Cholestagel v monoterapii či v kombinační terapii má nějaký efekt na kardiovaskulární morbiditu a
mortalitu.