Cazacombi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a diuretika, ATC kód: C09BA08.

Mechanismus účinku
Cazacombi je kombinací cilazaprilu a hydrochlorothiazidu. Antihypertenzivní účinek cilazaprilu
a hydrochlorothiazidu se v kombinaci doplňují a vedou ke zvýšení procenta pacientů s hypertenzí,
kteří uspokojivě odpovídají na léčbu, stejně tak jako k většímu snížení krevního tlaku, v porovnání
s podáváním jednotlivých složek přípravku samotných.

Cilazapril se přeměňuje na svůj aktivní metabolit cilazaprilát, specifický, dlouhodobě účinkující
inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), který potlačuje aktivitu systému renin-
angiotensin-aldosteron a tím blokuje přeměnu inaktivního angiotensinu I na angiotensin II, což je silně
účinná vazokonstrikční látka. Účinky cilazaprilu podávaného v doporučených dávkách hypertenzním
pacientům přetrvávají až po dobu 24 hodin.
Hydrochlorothiazid je diuretikum, které účinkuje jako močopudná látka a látka snižující krevní tlak
prostřednictvím inhibice látek, které zvyšují tubulární reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním
segmentu. Hydrochlorothiazid zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře také
vylučování kalia a magnezia, čímž zvyšuje diurézu a zprostředkuje antihypertenzní účinek. Podávání
této látky zvyšuje plasmatickou aktivitu reninu a sekreci aldosteronu, což vede ke snížení hladiny
draslíku v séru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie vedené s cilazaprilem/hydrochlorothiazidem prokázaly, že kombinace cilazaprilu
a hydrochlorothiazidu podávaná jednou denně v různých dávkách snižuje systolický i diastolický
krevní tlak v porovnání s placebem 24 hodin po podání, a to v míře, která je jak statisticky, tak
klinicky významná. Tato kombinace podávaná v různých dávkách vede k většímu snížení krevního
tlaku než podávání kterékoli z jednotlivých složek přípravku samostatně. U pacientů, kteří
neodpovídají na podávání cilazaprilu v dávce 5 mg v monoterapii, došlo po přidání
hydrochlorothiazidu v nízké dávce 12,5 mg jednou denně k významnému zlepšení odpovědi na léčbu.
Tato kombinace je účinná bez ohledu na věk, pohlaví i rasu.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem


receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce.
V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ
(≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo
63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3, 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).