Castispir Pro děti, pediatrická populace

Sp. zn. sukls322889/2020
a k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Castispir 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje montelukastum natricum odpovídající montelukastum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 84,7 mg laktosy (ve formě monohydrátu) a méně než 1 mmol (mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Béžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety, na obou stranách hladké.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Castispir je indikován k léčbě astmatu jako doplňková léčba pacientů s lehkým až středně
těžkým perzistujícím astmatem, kteří jsou nedostatečně kontrolováni inhalačními kortikosteroidy a u
nichž krátkodobě působící beta-agonisté podaní „podle potřeby“ neposkytují dostatečnou klinickou
kontrolu astmatu. Pacientům, u nichž je přípravek Castispir indikován k léčbě astmatu, může přípravek
Castispir ulevit od příznaků sezónní alergické rýmy.

Přípravek Castispir je rovněž indikován k profylaxi astmatu, pokud je rozhodující složkou
bronchokonstrikce indukovaná tělesnou námahou.


4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka pro dospělé a dospívající od 15 let s astmatem nebo s astmatem a současnou
sezónní alergickou rýmou je jedna tableta denně (10 mg) užívaná večer.

Obecná doporučení
Terapeutický účinek přípravku Castispir na parametry zvládání astmatu se projeví během jednoho dne.
Přípravek Castispir lze užívat s jídlem nebo nalačno. Pacienty je nutno poučit, aby přípravek Castispir
užívali i pokud bude jejich astma pod kontrolou, stejně jako v obdobích jeho zhoršení.
Přípravek Castispir nemá být podáván současně s jinými přípravky obsahujícími stejnou léčivou látku,
montelukast.

U starších pacientů ani u pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s mírnou až středně těžkou
poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce
jater nejsou k dispozici. Dávkování je u pacientů obojího pohlaví stejné.

Léčba přípravkem Castispir ve vztahu k další léčbě astmatu.

Přípravek Castispir může být přidán k dalším přípravkům pro léčbu astmatu.

Inhalační kortikosteroidy
Léčba přípravkem Castispir může být použita jako doplňková léčba u nemocných, u nichž inhalační
kortikosteroidy a „podle potřeby“ podané krátkodobě působící beta-agonisté neposkytují dostatečnou
klinickou kontrolu. Přípravkem Castispir nemají být náhle nahrazeny inhalační kortikosteroidy (viz
bod 4.4).

Pro pediatrické pacienty ve věku 6 až 14 let jsou k dispozici 5 mg žvýkací tablety.

Způsob podání
Perorální podání


4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienty je třeba upozornit, aby nikdy neužívali perorální montelukast k léčení akutního astmatického
záchvatu a aby měli pro tento případ připravenou obvyklou vhodnou záchrannou léčbu. Pokud se
akutní záchvat objeví, mají použít krátkodobě působící inhalační beta-agonisty. Pacienti mají co
nejdříve vyhledat lékaře, pokud potřebují více inhalací krátkodobě působícího inhalačního beta-
agonisty než obvykle.

Přípravkem Montelukast se nemají náhle nahrazovat inhalační nebo perorální kortikosteroidy.

Nejsou k dispozici žádné údaje dokládající možnost snížení dávky inhalačních kortikosteroidů při
současném podávání montelukastu.

Ve vzácných případech se může u pacientů léčených antiastmatiky, včetně montelukastu, objevit
systémová eosinofilie, někdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy konzistentními
se syndromem Churg-Straussové, což je stav často léčený systémovým podáním kortikosteroidů. Tyto
případy byly občas spojeny se snížením dávky nebo ukončením léčby perorálními kortikosteroidy.
Přestože příčinná souvislost s podáváním antagonistů leukotrienového receptoru nebyla potvrzena,
lékaři si mají u svých pacientů dávat pozor na eosinofilii, vaskulitickou vyrážku, zhoršení plicních
symptomů, srdeční komplikace a/nebo neuropatii. Pacienty, u nichž se tyto příznaky objeví je nutno
vyšetřit a přehodnotit jejich léčebné režimy.

Léčba montelukastem nezbavuje pacienty s aspirin-senzitivním astmatem nutnosti vyvarovat se
užívaní aspirinu nebo jiných nesteroidních protizánětlivých přípravků.

U dospělých, dospívajících a dětí, kteří užívali přípravek Castispir byly hlášeny
neuropsychiatrické reakce (viz bod 4.8). Pacienti a lékaři mají dávat pozor na neuropsychiatrické
reakce. Pacienti a/nebo ošetřující osoby mají být poučeni, aby v případě výskytu těchto změn
informovali lékaře. Pokud se takové případy vyskytnou, lékaři by měli pečlivě zvážit rizika a
přínosy pokračování v léčbě přípravkem Castispir.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu a sodík.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktasy
nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné žvýkací tabletě, to znamená
že je v podstatě „bez sodíku“.



4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Montelukast lze podávat s ostatními léky běžně používanými pro prevenci a chronickou léčbu astmatu.
Podle interakčních studií nemá doporučená klinická dávka montelukastu klinicky významný vliv na
farmakokinetiku následujících léčiv: theofylin, prednison, prednisolon, perorální kontraceptiva
(ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

U jedinců, kteří současně užívali fenobarbital, byla plocha pod křivkou plazmatických koncentrací
(AUC) montelukastu zmenšena asi o 40 %. Protože montelukast je metabolizován prostřednictvím
CYP3A4, 2C8 a 2C9, je při současném podávání s induktory CYP3A4, 2C8 a 2C9, jako jsou fenytoin,
fenobarbital a rifampicin, nutná obezřetnost, zvláště u dětí.

Studie in vitro prokázaly, že montelukast je silným inhibitorem CYP 2C8. Výsledky klinické studie,
které se zabývaly interakcí léků včetně montelukastu a rosiglitazonu (zkušební substrát reprezentující
léky primárně metabolizované CYP 2C8) však ukázaly, že montelukast CYP 2C8 in vivo neinhibuje.
Proto se nepředpokládá, že by montelukast výrazně měnil metabolismus léků metabolizovaných tímto
enzymem (např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu).

In vitro studie prokázaly, že montelukast je substrátem CYP 2C8 a menší měrou 2C9 a 3A4.
Údaje z klinické studie lékových interakcí zahrnující montelukast a gemfibrozil (což je inhibitor jak
CYP 2C8, tak 2C9) prokázaly, že gemfibrozil zvyšoval systémovou expozici montelukastu 4,4 krát.
Při současném podávání s gemfibrozilem nebo s jinými silnými inhibitory CYP 2C8 není rutinní
úprava dávkování montelukastu potřebná, nicméně lékař si má být vědom možnosti zvýšeného
výskytu nežádoucích účinků.

Na základě údajů in vitro se klinicky významné lékové interakce s jinými méně účinnými inhibitory
CYP 2C8 (např. trimethoprimem) neočekávají. Současné podávání montelukastu s itrakonazolem
(silný inhibitor CYP 3A4) nevedlo k významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Studie na zvířatech nenaznačují škodlivý účinek na těhotenství nebo na vývoj embrya/plodu.

Omezené údaje z dostupných databází těhotenství nenaznačují příčinnou souvislost mezi užíváním
přípravku Castispir a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny po globálním
uvedení léčivé látky na trh.

V těhotenství smí být přípravek Castispir podáván jen v nezbytně nutných případech.

Kojení
Studie na potkanech ukázaly, že je montelukast vylučován do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se
montelukast vylučuje do lidského mateřského mléka.

Kojícím matkám smí být přípravek Castispir podáván jen v nezbytně nutných případech.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Montelukast nemá žádný vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
Nicméně ve velmi vzácných případech jedinci hlásili ospalost nebo závrat.

4.8 Nežádoucí účinky
Montelukast byl hodnocen v klinických studiích u pacientů s perzistujícím astmatem následujícím
způsobem:
• 10mg potahované tablety přibližně u 4 000 dospělých a dospívajících astmatických pacientů
ve věku 15 let a starších,
• 10mg potahované tablety přibližně u 400 dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let
a starších se sezónní alergickou rýmou a astmatem,
• 5mg žvýkací tablety u přibližně 1750 pediatrických astmatických pacientů ve věku od 6 do
14 let.
• 4mg žvýkací tablety na 851 pediatrických pacientech ve věku 2 až 5 let.
• 4mg granule na 175 pediatrických pacientech ve věku 6 měsíců až 2 roky.

Montelukast byl v klinické studii na pacientech s intermitentním astmatem hodnocen následovně:
• 4mg granule a žvýkací tablety u 1 038 pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 5 let

Následující nežádoucí účinky související s podáváním léčiva byly u pacientů léčených montelukastem
v klinických studiích hlášeny často (> 1/100, < 1/10) a s vyšší incidencí než u pacientů léčených
placebem:
Třída orgánových
systémů
Dospělí pacienti ve
věku 15 let a starší
(dvě 12týdenní studie;
n=795)
Pediatričtí pacienti
ve věku 6 až 14 let
(jedna 8týdenní
studie; n=201)
(dvě 56týdenní
studie; n=615)
Pediatričtí pacienti
ve věku 2 až 5 let
(jedna 12týdenní
studie; n=461)
(jedna 48týdenní
studie; n=278)
Pediatričtí
pacienti
ve věku 6 měsíců
až 2 roky
(jedna 6týdenní
studie; n=175)
Poruchy nervového
systému
bolest hlavy bolest hlavy hyperkineze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruch

astma

Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha bolest břicha průjem
Poruchy kůže a podkožní
tkáně

ekzematózní
dermatitida,
vyrážka

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace

žízeň





Při dlouhodobé léčbě omezeného počtu pacientů v rámci klinických studií trvajících u dospělých až roky a až 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let se bezpečnostní profil nezměnil.
Kumulativně bylo montelukastem léčeno 502 pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let po dobu
alespoň 3 měsíců, 338 po dobu 6 měsíců nebo déle a 534 pacientů po dobu 12 měsíců nebo déle.
Bezpečnostní profil se u těchto pacientů během dlouhodobé léčby rovněž nezměnil.
Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 2 roky se při léčbě trvající až měsíce nezměnil.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce dále podle třídy orgánových
systémů a specifického nežádoucího účinku. Frekvence četnosti byly odhadnuty na základě
relevantních klinických hodnocení.

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence četnosti*

Infekce a infestace infekce horních dýchacích cest§ Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického
systému
zvýšený sklon ke krvácení
trombocytopenie
Vzácné
Velmi vzácné
Poruchy imunitního systému hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe Méně časté
infiltrace jater eosinofily Velmi vzácné
Psychiatrické poruchy abnormální sny včetně nočních můr,
insomnie, somnambulismus, úzkost,
agitovanost včetně agresivního chování
nebo hostility, deprese,
psychomotorická hyperaktivita (včetně
podrážděnosti, neklidu, třesu**)
Méně časté
porucha pozornosti, poruchy paměti, tik Vzácné
halucinace, dezorientovanost,
sebevražedné myšlení a chování
(suicidalita), dysfemie, obsedantně-
kompulzivní symptomy
Velmi vzácné
Poruchy nervového systému závratě, ospalost, parestezie/hypoestezie
záchvat
Méně časté
Srdeční poruchy palpitace Vzácné
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
epistaxe Méně časté
Churg-Strauss syndrom (CSS) (viz bod
4.4), plicní eosinofilie
Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy průjem§§, nauzea§§, zvracení§§ Časté
sucho v ústech, dyspepsie Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest zvýšené hladiny sérových transamináz
(ALT, AST)
Časté
hepatitida (včetně cholestatické,
hepatocelulární a smíšeného poškození
jater)
Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
vyrážka§§ Časté
torba modřin, kopřivka, pruritus Méně časté
angioedém Vzácné
erytema nodosum, erytema multiforme Velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
artralgie, myalgie včetně svalových
křečí
Méně časté
Poruchy ledvin a močových
cest
enuréza u dětí Méně časté
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
pyrexie§§ Časté
astenie/únava, malátnost, edém Méně časté
*Frekvence četnosti: definováno pro každý nežádoucí účinek podle incidence hlášené v údajích z klinických
hodnocení: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).
§Tento nežádoucí účinek, hlášený v klinických hodnoceních u pacientů léčených montelukastem jako velmi
častý, byl rovněž hlášen jako velmi častý u pacientů léčených placebem.
§§Tento nežádoucí účinek, hlášený v klinických hodnoceních u pacientů léčených montelukastem jako častý, byl
rovněž hlášen jako častý u pacientů léčených placebem.
** Frekvence četnosti: vzácné


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování
O léčbě předávkování montelukastem nejsou k dispozici žádné specifické informace. Ve studiích
s dospělými pacienty s chronickým astmatem byl montelukast podáván v dávkách do 200 mg/den po
dobu 22 týdnů a v krátkodobých studiích v dávkách do 900 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne
bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Po uvedení přípravku na trh a v klinických studiích se objevily zprávy o akutním předávkování
montelukastem. Zahrnuty jsou zprávy o dospělých a dětech s dávkou 1 000 mg (přibližně 61 mg/kg
u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly ve shodě s bezpečnostním profilem
u dospělých a dětských pacientů. Ve většině zaznamenaných případů předávkování nebyly žádné
nežádoucí účinky.

Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu
a zahrnovaly bolest břicha, somnolence, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou
hyperaktivitu.

Není známo, zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích
cest, antagonisté leukotrienových receptorů
ATC kód: R03DC
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy uvolňované různými
buňkami, včetně žírných buněk a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se váží na
cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory. Receptor CysLT typu 1 (CysLT1) se nachází v dýchacích
cestách člověka (včetně buněk hladkého svalu dýchacích cest a makrofágů dýchacích cest) a na
dalších prozánětlivých buňkách (včetně eosinofilů a některých myeloidních kmenových buněk). Byla
zjištěna korelace mezi CysLT a patofyziologií astmatu a alergické rýmy. Při astmatu patří mezi
leukotrieny zprostředkované účinky bronchokonstrikce, sekrece hlenu, vaskulární permeabilita
a zmnožení eosinofilů. Při alergické rýmě se po expozici alergenu uvolňují CysLT z nosní sliznice
během reakce jak časné, tak i pozdní fáze, a souvisejí se symptomy alergické rýmy. Bylo zjištěno, že
intranazální expozice CysLT zvětšuje rezistenci nosní části dýchacích cest a zhoršuje příznaky
neprůchodnosti nosu.

Montelukast je sloučenina účinná po perorálním podání, která se váže s vysokou afinitou a selektivitou
na receptor CysLT1. V klinických studiích inhiboval montelukast v dávkách pouhých 5 mg
bronchokonstrikci vyvolanou inhalací LTD4. K bronchodilataci došlo během 2 hodin od perorálního
podání. Bronchodilatační efekt -agonistů byl k účinku vyvolanému montelukastem aditivní. Léčba
montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní bronchokonstrikci vyvolanou antigenním podnětem.
Montelukast v porovnání s placebem snižoval množství eosinofilů v periferní krvi u dospělých a dětí.
Ve zvláštní studii léčba montelukastem významně snížila množství eosinofilů v dýchacích cestách
(měřeno ve sputu) a v periferní krvi za zlepšení klinické kontroly astmatu.

Ve studiích u dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně významně zlepšoval v porovnání
s placebem ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední vrcholovou
exspirační průtokovou rychlost – PEFR (změna výchozích hodnot 24,5 l/min oproti 3,3 l/min)
a významně snižoval celkovou spotřebu -agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %).
Zlepšení v pacienty udávaném hodnocení denních a nočních astmatických příznaků bylo významně
větší než u placeba.

Studie u dospělých prokázaly schopnost montelukastu zvýšit klinický účinek inhalačních
kortikosteroidů (% změna výchozích hodnot oproti stavu před léčbou u inhalačního beklometazonu a
montelukastu v porovnání s beklometazonem, co se týče FEV1: 5,43 % oproti 1,04 %, užití beta-
agonistů -8.70 % oproti 2,64 %). Ve srovnání s inhalačním beklometazonem (200 μg dvakrát denně s
použitím spaceru) prokázal montelukast mnohem rychlejší počáteční odezvu, ačkoli během 12týdenní
studie vykázal beklometazon v průměru vyšší terapeutický efekt (změna v % oproti stavu před léčbou
u montelukastu v porovnání s beklometazonem, co se týče FEV1: 7,49 % oproti 13,3 %, užití beta-
agonistů -28.28 % oproti -43,89 %). U vysokého procenta pacientů léčených montelukastem byla
nicméně dosažena podobná klinická odezva jako u beklometazonu (např. 50 % pacientů léčených
beklometazonem dosáhlo 11 % nebo vyššího zlepšení FEV1 v porovnání se stavem před léčbou,
přičemž přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odezvy).

U dospělých pacientů a dospívajících ve věku 15 let a starších s astmatem a současně se sezónní
alergickou rýmou byla provedena klinická studie, která hodnotila účinek montelukastu při
symptomatické léčbě sezónní alergické rýmy. V této studii montelukast podávaný jednou denně v
dávce 10 mg prokázal statisticky významné zlepšení skóre denních symptomů rýmy v porovnání
s placebem. Skóre denních symptomů rýmy je průměrem skóre denních nosních symptomů (ucpání
nosu, výtok z nosu, svědění v nose a kýchání) a skóre nočních symptomů (ucpání nosu při probuzení,
potíže s usínáním a probouzení se v noci). Celkového hodnocení alergické rýmy pacienty a lékaři se
v porovnání s placebem signifikantně zlepšilo. Hodnocení antiastmatické účinnosti nebylo primárním
cílem této studie.

V 8týdenní studii u dětských pacientů ve věku od 6 do 14 let montelukast v dávce 5 mg denně
v porovnání s placebem signifikantně zlepšil respirační funkce (FEV1 - změna výchozích hodnot
v porovnání se stavem před léčbou 8,71% oproti 4,16%; změna dopoledního PEFR v porovnání se
stavem před léčbou 27,9 l/min oproti 17,8 l/min) a snížil používání beta-agonistů „podle potřeby“
(změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Signifikantní snížení námahou indukované bronchokonstrikce (EIB) bylo prokázáno ve 12týdenní
studii u dospělých (maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba, doba
nutná k zotavení a návratu k hodnotám FEV1 před léčbou 44,22 minut oproti 60,64 minut). Tento
účinek se neměnil během celých 12 týdnů trvání studie. Redukce EIB byla rovněž prokázána
v krátkodobé studii u dětských pacientů ve věku od 6 do 14 let (maximální pokles FEV1 18,27 %
oproti 26,11 %, doba nutná k zotavení a návratu k hodnotám FEV1 před léčbou 17,76 minut oproti
27,98 minut). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu s dávkováním
jednou denně.

U pacientů s aspirin-senzitivním astmatem současné podávání inhalačních nebo perorálních
kortikosteroidů s montelukastem v porovnání s placebem signifikantně zlepšilo kontrolu astmatu
(FEV1 - změna výchozích hodnot 8,55 % oproti -1,74 % a snížení celkové potřeby beta-agonistů –
změna výchozích hodnot -27,78 % oproti 2,9 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. Po podání 10 mg potahovaných tablet bylo
u dospělých nalačno dosaženo průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) za 3 hodiny (Tmax)
po podání. Průměrná biologická dostupnost po perorálním podání je 64 %. Obvyklá potrava
biologickou dostupnost po perorálním podání a Cmax neovlivňuje. Bezpečnost a účinnost byly
prokázány v klinických studiích, ve kterých se podávaly 10 mg potahované tablety bez ohledu na dobu
požití jídla.

U 5 mg žvýkacích tablet byla u dospělých nalačno dosažena maximální koncentrace (Cmax) za
hodiny po podání. Střední hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání je 73 % a podáním
standardní stravy se snižuje na 63 %.

Distribuce
Montelukast je vázán z více než 99 % na plazmatické bílkoviny. Distribuční objem se za ustáleného
stavu pohybuje od 8 do 11 litrů. Studie na potkanech s radioaktivně značeným montelukastem
prokázaly, že látka přechází jen minimálně přes hematoencefalickou bariéru. Navíc byly koncentrace
radioaktivně značeného materiálu 24 hodin po podání dávky ve všech ostatních tkáních minimální.

Biotransformace
Montelukast je extenzivně metabolizován. Ve studiích, ve kterých byly dospělým a dětem podávány
dávky v terapeutickém rozmezí, nebyly plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu
za ustáleného stavu detekovatelné.

Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem v metabolismu montelukastu. Také CYP 3A4 a 2C9 se
mohou méně podílet, ačkoli bylo prokázáno, že itrakonazol, inhibitor CYP 3A4, nemění
farmakokinetické proměnné montelukastu u zdravých subjektů, které dostaly 10 mg montelukastu
denně. Na základě in vitro výsledků získaných z lidských jaterních mikrozomů terapeutické
plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují cytochromy P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 nebo
2D6. Příspěvek metabolitů k léčebnému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace
U dospělého zdravého jedince se plazmatická clearance montelukastu pohybuje okolo 45 ml/min.
Po perorálním podání radioaktivně značeného montelukastu bylo 86 % radioaktivity zachyceno
v 5denních sběrech stolice a < 0,2 % v moči. Tyto poznatky spolu s údaji o biologické dostupnosti
po perorálním podání dokazují, že montelukast a jeho metabolity se vylučují téměř výhradně žlučí.

Individuální rozdíly u pacientů
U starších pacientů a pacientů s lehkou až středně těžkou jaterní insuficiencí není nutná úprava
dávkování. Klinická hodnocení přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla provedena.
Protože se montelukast a jeho metabolity vylučují žlučí, nutnost úpravy dávky se u pacientů
s poruchou funkce ledvin nepředpokládá. Údaje o farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou
jaterní insuficiencí nejsou k dispozici (Child-Pugh skóre vyšší než 9).

Po vysokých dávkách montelukastu (20- až 60násobek doporučené dávky pro dospělé) byl pozorován
pokles plazmatické koncentrace teofylinu. Tento účinek nebyl při doporučené dávce 10 mg denně
pozorován.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány malé změny sérových hladin ALT, glukózy, fosforu
a triglyceridů, jež byly přechodné povahy. Příznaky toxicity u zvířat byly zvýšené slinění,
gastrointestinální příznaky, řídká stolice a dysbalance elektrolytů. Tyto příznaky se projevily
v dávkách odpovídajících více než 17násobku systémové expozice při klinickém dávkování. U opic se
nežádoucí účinky objevily po dávkách od 150 mg/kg/den (více než 232násobek systémové expozice
při klinických dávkách). Ve studiích na zvířatech montelukast neovlivňoval fertilitu ani reprodukci při
systémové expozici převyšující klinickou systémovou expozici více než 24krát. Ve fertilitní studii na
samicích potkanů byl při dávce 200 mg/kg/den (více než 69násobek klinické systémové expozice)
pozorován mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat. Ve studii na králících byl v porovnání s kontrolní
skupinou zvířat pozorován vyšší výskyt nekompletní osifikace při systémové expozici více než 24krát
vyšší než systémová expozice při klinické dávce. U potkanů nebyly abnormality pozorovány.
Montelukast prostupuje placentární bariérou a vylučuje se u zvířat do mateřského mléka.

Po jednorázovém perorálním podání sodné soli montelukastu myším a potkanům v dávce až mg/kg (15000 mg/ m2 u myší a 30000 mg/m2 u potkanů), což byla nejvyšší zkoušená dávka, nebyl
pozorován žádný úhyn. Tato dávka odpovídá 25000násobku doporučené denní dávky u člověka (při
váze dospělého pacienta 50 kg).

Bylo zjištěno, že montelukast není pro myši při dávkách až 500 mg/kg/den (přibližně více než
200násobek systémové expozice) fototoxický při UVA, UVB nebo viditelném světle.

U hlodavců nebyl montelukast v in vitro a in vivo testech ani mutagenní, ani tumorigenní.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Čištěná hyprolosa
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát

Potah tablety
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Talek
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 ºC.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Potahované tablety jsou baleny v OPA/Al/PVC/Al blistrů, které jsou vloženy do krabičky.
Velikost balení:
7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140 a 200 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A):

Reg. č.: 14/045/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 4.