Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Carmustine Zentiva 100 mg prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička prášku pro koncentrát pro infuzní roztok obsahuje 100 mg
karmustinu.
Po rekonstituci a naředění (viz bod 6.6) obsahuje 1 ml roztoku 33,3 mg karmustinu.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna lahvička rozpouštědla obsahuje 3 ml propylenglykolu (odpovídající 3,1125 g).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok.
Prášek: světle žlutý prášek s malým množstvím suchých šupinek, nebo suchá pevná hmota.
Rozpouštědlo: bezbarvá čirá viskózní tekutina
pH a osmolarita infuzního roztoku připraveného k použití jsou:
pH: 4,0-6,8 při naředění ve fyziologickém roztoku nebo v 5% roztoku dextrózy.
Osmolarita: 320-390 mosmol/l (při rekonstituci v injekčním roztoku dextrózy o koncentraci
50 mg/ml [5%]) nebo v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml [0,9%])

4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace

Karmustin je indikován jako paliativní léčba v monoterapii, nebo jako součást kombinované
terapie s jinými schválenými chemoterapeutiky) v následujících indikacích:
- Mozkové tumory - glioblastom, meduloblastom, astrocytom a metastazující mozkové
tumory.
- Mnohočetný myelom – v kombinaci s glukokortikoidy, jako je prednison.
- Hodgkinova choroba – jako sekundární terapie v kombinaci s dalšími schválenými léky
u pacientů s relapsem během primární terapie nebo u nichž primární terapie zůstala bez
efektu.
- Non-hodgkinské lymfomy – jako sekundární terapie v kombinaci s jinými schválenými
léky u pacientů s relapsem během primární terapie nebo u nichž primární terapie
zůstala bez efektu.


- Tumory gastrointestinálního traktu.
- Maligní melanom při použití v kombinaci s jinými cytostatiky.
- Přípravný režim před autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk
(SCT) u maligních hematologických onemocnění (hodgkinský/nehodgkinský lymfom).
4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Carmustine Zentiva musí podávat výhradně specialisté se zkušenostmi v oblasti
chemoterapie a pod odpovídajícím lékařským dohledem.

Dávkování
Úvodní dávky
Doporučená dávka přípravku Carmustine Zentiva v monoterapii u pacientů bez předchozí
léčby je 150-200 mg/m2 intravenózně každých 6 týdnů. Lze jej podávat jako jednorázovou
dávku nebo rozdělit do denních infuzí, jako např. 75-100 mg/m2 ve dvou po sobě
následujících dnech.
Při použití přípravku Carmustine Zentiva v kombinaci s jinými myelosupresivními léčivými
přípravky nebo u pacientů s vyčerpanou rezervou kostní dřeně je nutné upravit dávky dle
hematologického profilu pacienta, a to na základě níže uvedených doporučení.

Monitorování a následné dávky
Cyklus přípravku Carmustine Zentiva neopakujte, dokud se cirkulující krevní elementy
nevrátí na přijatelné hladiny (trombocyty nad 100 000/mm3, leukocyty nad 4 000/mm3).
K tomu dochází obvykle za 6 týdnů. Je zapotřebí provádět časté kontroly krevního obrazu a
vzhledem k opožděné hematologické toxicitě není vhodné podávat opakované cykly dříve než
za 6 týdnů.
Po úvodní dávce je nutné dávku upravit dle hematologické reakce pacienta na předcházející
dávku, v monoterapii i v kombinované terapii s jinými myelosupresivními léčivými
přípravky. Při upravování dávky doporučujeme následující postup:

Tabulka Nejnižší hladina před podáním dávky Vhodná procentuální
koncentrace před
podáním dávky
Leukocyty/ mm3 Trombocyty/ mm> 4 000 > 100 000 100 %
000 – 3 999 75 000-99 999 100 %
000 – 2 999 25 000-74 999 70 %
< 2 000 < 25 000 50 %

Pokud minimální hladina po úvodní dávce nepoklesne do stejné řady pro leukocyty a
trombocyty (např. leukocyty > 4 000 a trombocyty < 25 000), použijte hodnotu uvedenou pro
nejnižší procentuální koncentraci před dávkou (např. u hladiny trombocytů < 25 000 podejte
maximálně 50 % předchozí dávky).

Přípravný režim před SCT


Karmustin se podává v kombinaci s jinými chemoterapeutiky pacientům s hematologickými
malignitami před SCT intravenózně v dávce 300-600 mg/m2.

Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin má být dávka karmustinu snížena v závislosti na
rychlosti glomerulární filtrace.

Starší pacienti
Obecně platí, že při výběru dávky u staršího pacienta je třeba postupovat opatrně. Začíná se
dávkou na nižším konci dávkového rozmezí vzhledem k vyšší frekvenci výskytu snížené
funkce jater, ledvin nebo srdce a je třeba vzít v úvahu další onemocnění nebo terapii jinými
léčivými přípravky.
Jelikož u starších pacientů existuje vyšší pravděpodobnost snížení ledvinových funkcí, je
třeba dávat pozor při volbě dávky, monitorovat renální funkce a v případě potřeby dávku
snížit.

Děti a dospívající
Karmustin je u dětí a dospívajících mladších 18 let kontraindikován (viz bod 4.3) z důvodu
vysokého rizika plicní toxicity (viz bod 4.4).

Způsob podání
Intravenózní podání po rekonstituci a dalším naředění.
Po rekonstituci a naředění podle doporučení vznikne čirý bezbarvý až lehce nažloutlý zásobní
roztok, který je nutné dále naředit až do 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčního roztoku dextrózy o koncentraci 50 mg/ml (5%).
Výsledný infuzní roztok připravený k použití má být poté podán okamžitě intravenózní infuzí
během jedné až dvou hodin. Roztok chraňte před světlem. Infuze má trvat minimálně jednu
hodinu, jinak dojde v oblasti vpichu k pálení a bolesti. Oblast vpichu je třeba během podávání
sledovat.
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty nitrosomočoviny nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- závažný útlum kostní dřeně nebo myelosuprese.
- těžká (terminální) porucha funkce ledvin
- děti a dospívající
- kojení (viz bod 4.6)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Plicní toxicita charakterizovaná plicními infiltráty a/nebo fibrózou byla hlášena s frekvencí do
30 %. Může se rozvinout během 3 let terapie. Četnost nežádoucího účinku se zdá být


provázaná s dávkou u kumulativních dávek 1 200 -1 500 mg/m2. Je spojená se zvýšenou
pravděpodobností plicní fibrózy. Rizikové faktory zahrnují kouření, přítomnost respiračního
onemocnění, preexistující radiografické anomálie, následné nebo souběžné ozařování
hrudníku a kombinaci s jinými látkami, které způsobují postižení plic. Je nutné provést
vyšetření výchozí úrovně plicních funkcí a skiagram hrudníku, s následným častým
sledováním plicních funkcí. Zvláště jsou ohroženi pacienti s výchozí úrovní nižší než 70 %
predikované usilovné vitální kapacity (FVC) nebo difuzní kapacity oxidu uhelnatého
(DLCO).
U pacientů, kteří dostávali karmustin v dětství nebo během dospívání, byly popsány případy
plicní fibrózy s extrémně opožděným rozvojem (až 17 let po terapii).
Použití karmustinu u dětí a dospívajících mladších 18 let je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Jaterní a ledvinové funkce je nutné zkontrolovat před terapií a v jejím průběhu je pravidelně
sledovat (viz bod 4.8).

U žen bylo hlášeno zvýšené riziko plicních toxicit u přípravných režimů a SCT. Dosud bylo
toto zvýšené riziko popsáno pro samotnou léčbu, včetně přípravného režimu bez karmustinu
(např. TBI nebo busulfan, cyklofosfamid), nebo s karmustinem (BEAM: karmustin, etoposid,
cytrabin a melfalan nebo CBV: cyklofosfamid, karmustin a etoposid).

Bylo prokázáno, že léčba vysokými dávkami karmustinu (zejména 600 mg/m2) před
transplantací hematopoetických kmenových buněk zvyšuje riziko incidence a závažnosti
plicních toxicit. U pacientů s dalšími riziky pro plicní toxicity je proto třeba zvážit použití
karmustinu oproti jeho rizikům.

Vysokodávková terapie
Léčba vysokými dávkami karmustinu zvyšuje riziko a závažnost infekcí, srdeční, jaterní,
gastrointestinální a renální toxicitu, stejně jako poruchy nervového systému a poruchy
elektrolytů (hypokalemie, hypomagnesemie, a hypofosfatemie).

Komorbidity a špatný stav onemocnění
U pacientů s komorbiditami a horším stavem onemocnění je vyšší riziko nežádoucích účinků.
To je zvláště důležité u starších pacientů.

Karmustin je karcinogenní u potkanů a myší v dávkách nižších než doporučovaná dávka u lidí
(dle povrchu těla).

Toxický účinek na kostní dřeň
Opožděný a kumulativní toxický účinek na kostní dřeň je častým a závažným toxickým
nežádoucím účinkem karmustinu. Po dobu minimálně 6 týdnů od podání dávky je nutná častá
kontrola krevního obrazu. V případě snížené hladiny cirkulujících trombocytů, leukocytů
nebo erytrocytů v důsledku předchozí chemoterapie nebo z jiných příčin je nutné dávku
upravit (viz tabulka 1, bod 4.2). Proto je nutné v průběhu léčby karmustinem pravidelně
vyšetřovat a monitorovat jaterní, ledvinové a plicní funkce (viz bod 4.8). Podání přípravku
Carmustine Zentiva se nemá opakovat dříve než jednou za 6 týdnů.


Myelosuprese je velmi častá a začíná 7-14 dní po podání s obnovou 42-56 dní po podání.
Myelosuprese je závislá na dávce a kumulativní dávce a často je bifazická. Trombocytopenie
je obecně výraznější než leukopenie, ale oba tyto nežádoucí účinky jsou limitující dávku.
Anemie je častá, ale obvykle méně výrazná.
Toxicita karmustinu pro kostní dřeň je kumulativní a tudíž je nutné na základě minimálních
hodnot krevního obrazu po předchozích dávkách zvážit úpravu dávky (viz bod 4.2).

Ženy ve fertilním věku/mužská a ženská antikoncepce
Ženám ve fertilním věku se doporučuje používat účinnou antikoncepci, aby neotěhotněly
během léčby tímto přípravkem ani po dobu nejméně 6 měsíců po jejím skončení.
Pacienty mužského pohlaví je třeba poučit, že během léčby karmustinem a po dobu nejméně měsíců po jejím skončení mají používat adekvátní antikoncepční prostředky (viz bod 4.6).

Přípravek Carmustine Zentiva obsahuje propylenglykol
Propylenglykol v tomto léčivém přípravku může mít stejné účinky jako konzumace alkoholu
a zvyšuje pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků.
Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem mladším 5 let.
Používejte tento léčivý přípravek pouze tehdy, pokud to doporučí lékař. Váš lékař může
provést další kontroly, zatímco budete používat tento léčivý přípravek.

Parenterální podání
Intraarteriální kompatibilita nebyla testována. V případě nesprávného intraarteriálního podání
může dojít k závažnému poškození tkáně.
Experimentální přímé podávání karmustinu do a. carotis je spojeno s oční toxicitou.
Při podávání karmustinu může dojít k reakcím v místě podání (viz bod 4.8). Vzhledem
k možnosti extravazace se doporučuje důkladně sledovat místo infuze s ohledem na možnou
infiltraci během podání léčivého přípravku. V současné době není známa specifická léčba při
extravazaci.
Náhodný kontakt rekonstituovaného infuzního roztoku s kůží vedl k popáleninám a nadměrné
pigmentaci v postižených oblastech.
Byla hlášena lokální toxicita měkkých tkání způsobená extravazací karmustinu. Infiltrace
karmustinu může způsobit otok, bolest, erytém, pálení a kožní nekrózu.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Fenytoin a dexamethason
Při kombinaci s chemoterapeutickými léčivými přípravky je nutné očekávat sníženou aktivitu
antiepileptik.
Cimetidin
Konkomitantní použití s cimetidinem vede k opožděnému závažnému suspektnímu
zvýšenému toxickému účinku karmustinu (vzhledem k inhibici metabolismu karmustinu)
nebo ke zvýšené myelotoxicitě (např. leukopenii či neutropenii).



Digoxin
Konkomitantní použití s digoxinem vede k opožděnému střednímu suspektnímu sníženému
účinku digoxinu (vzhledem ke sníženému vstřebávání digoxinu).

Melfalan
Konkomitantní použití s melfalanem zvyšuje riziko plicní toxicity.
Trombopenii a leukopenii lze očekávat při kombinaci s jinými myelosupresivními léky, jako
jsou například methotrexát, cyklofosfamid, prokarbazin, chlormethin (dusíkatý yperit),
fluorouracil, vinblastin, aktinomycin (daktinomycin), bleomycin, doxorubicin (adriamycin),
nebo u pacientů, jejichž rezerva kostní dřeně je vyčerpána následkem samotné choroby nebo
předchozí terapie.
Existuje možnost zkřížené rezistence s jinými alkylačními substancemi, např.
chloromethinem nebo cyklofosfamidem.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/mužská a ženská antikoncepce
Ženám ve fertilním věku se doporučuje používat účinnou antikoncepci, aby neotěhotněly
během léčby tímto přípravkem ani po dobu nejméně 6 měsíců po jejím skončení.
Pacienty mužského pohlaví je třeba poučit, že během léčby karmustinem a po dobu nejméně měsíců po jejím skončení mají používat adekvátní antikoncepční prostředky.

Těhotenství
Karmustin není vhodné podávat těhotným pacientkám.
Bezpečnost použití v těhotenství nebyla potvrzena a je tudíž nutné pečlivě zvážit výhody ve
srovnání s rizikem toxicity. V dávkách odpovídajících lidské je karmustin embryotoxický pro
potkany a králíky a teratogenní pro potkany. Při použití přípravku Carmustine Zentiva během
těhotenství nebo jestliže pacientka otěhotní při používání (podávání) přípravku Carmustine
Zentiva, je pacientku nutno informovat o možném riziku pro plod.

Kojení
Není známo, zda se karmustin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro
kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Přípravek Carmustine Zentiva je kontraindikován během kojení a až 7 dní po terapii (viz bod
4.3).

Fertilita
Karmustin může ovlivňovat fertilitu mužů. Je třeba je poučit o potenciálním ohrožení fertility
a doporučit jim před terapií karmustinem vyhledat specialistu na fertilitu / plánování rodiny.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné studie posuzující vliv léku na schopnost řídit a obsluhovat stroje.


Bude však nutné vzít v potaz možnost, že závrať je hlášená jako nežádoucí účinek u tohoto
léčivého přípravku, což může narušit schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Tabulka uvádí nežádoucí účinky hlášené během léčby léčivými přípravky s touto léčivou
látkou, které však nemusí mít kauzální vztah s léčivým přípravkem. Jelikož se klinická
hodnocení provádějí za velice specifických podmínek, pozorovaná incidence nežádoucích
účinků nemusí odpovídat výskytu v klinické praxi. Nežádoucí účinky jsou obvykle zařazeny,
pokud byly v monografii přípravku nebo pilotních klinických hodnoceních hlášeny u více než
% pacientů a/nebo jsou považovány za klinicky důležité. Když jsou k dispozici placebem
kontrolovaná klinická hodnocení, nežádoucí účinky jsou zařazeny, pokud je jejich incidence o
≥ 5 % vyšší v léčené skupině.
Vysoká dávka je definována jako > 200 mg/m2.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky karmustinu uvedené dle třídy orgánových
systémů MedDRA a konvencích pro incidenci, zde uvedených s klesající závažností:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100 až < 1/10)
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
velmi vzácné (< 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V rámci každé kategorie frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti:
Třída orgánových
systémů podle databáze
Frekvence Nežádoucí účinky
Klinicky významné
nežádoucí účinky jsou
uvedeny kurzívou.
Infekce a infestace Není známo Oportunní infekce
(včetně fatálních
důsledků)
Novotvary benigní,
maligní
a blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Časté Akutní leukemie,
dysplazie kostní
dřeně – po
dlouhodobém
používání
Není známo Sekundární malignity
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Časté Anémie
Velmi časté Myelosuprese
Poruchy imunitního
systému
Není známo Alergická reakce
Poruchy metabolismu a
výživy
Není známo Poruchy elektrolytů
(hypokalemie,
hypomagnesemie a


Třída orgánových
systémů podle databáze
Frekvence Nežádoucí účinky
Klinicky významné
nežádoucí účinky jsou
uvedeny kurzívou.
hypofosfatemie)
Poruchy nervového
systému
Velmi časté Ataxie, závratě, bolesti
hlavy
Časté Encefalopatie (u
vysokodávkové terapie
a
limitující dávku)
Není známo Bolest svalu, status
epilepticus, záchvat,
tonicko-klonický
záchvat (záchvat grand
mal)
Poruchy oka Velmi časté Toxické poškození očí,
přechodné zarudnutí
očních spojivek a
rozmazané vidění;
sítnicové krvácení

Vzácné Neuroretinitida
Srdeční poruchy Velmi časté Hypotenze, kvůli
alkoholu obsaženému
v rozpouštědlu (u
vysokodávkové
terapie)
Není známo Tachykardie, bolest na
hrudi
Cévní poruchy Velmi časté Flebitida
Vzácné Venookluzivní
onemocnění (u
vysokodávkové
terapie)
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Velmi časté Plicní toxicita 1,
intersticiální fibróza (u
dlouhodobé terapie a
kumulativní dávce*
> 1400 mg/m2)
Pneumonitida (při
dávkách > 450 mg/m2)
Vzácné Intersticiální fibróza (s
nižšími dávkami.
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Nauzea a zvracení –
závažné; emetogenní
potenciál > 250 mg/mstředně vysoký; začíná
do 2-4 hodin po podání
a trvá 4-6 hodin
Časté Anorexie, zácpa,
průjem, stomatitida


Třída orgánových
systémů podle databáze
Frekvence Nežádoucí účinky
Klinicky významné
nežádoucí účinky jsou
uvedeny kurzívou.
Vzácné Gastrointestinální
krvácení
Není známo Neutropenická
enterokolitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Hepatotoxicita,
reverzibilní, rozvíjející
se až
60 dní po podání (u
vysokodávkové terapie,
závislá na dávce), s
následujícími příznaky:
- bilirubin,
reverzibilní
zvýšení
- reverzibilní
zvýšení
alkalické
fosfatázy
- reverzibilní
zvýšení AST
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Není známo Riziko extravazace:
působící puchýře
Velmi časté Dermatitida u
topického použití se
zlepšuje se
snížením koncentrace
látky ve směsi,
přechodná
hyperpigmentace při
náhodném
kožním kontaktu
Časté Alopecie, zarudnutí
(vzhledem k alkoholu
v rozpouštědlu; zvyšuje
se s prodloužením
doby podávání o < 1-h), reakce v místě
injekčního podání
Poruchy ledvin a
močových cest
Není známo Selhání ledvin,
azotemie, snížení
objemu ledvin
Vzácné Renální toxicita
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Vzácné Gynekomastie
Není známo Infertilita, teratogeneze
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Časté Pocit pálení v místě
injekce


Třída orgánových
systémů podle databáze
Frekvence Nežádoucí účinky
Klinicky významné
nežádoucí účinky jsou
uvedeny kurzívou.
Velmi vzácné Tromboflebitida
Podle zkušeností po uvedení na trh se plicní toxicita projevuje i jako pneumonitida
a intersticiální plicní onemocnění.
* U žen bylo při léčbě přípravnými režimy a HPCT hlášeno zvýšené riziko plicních toxicit.
Dosud bylo popsáno zvýšené riziko pro samotnou léčbu včetně přípravných režimů bez
karmustinu (např. TBI nebo busulfan-cyklofosfamid), nebo s karmustinem (BEAM:
karmustin, etoposid, cytarabin a melfalan nebo CBV: cyklofosfamid, karmustin a etoposid).

Popis vybraných nežádoucích účinků
Myelosuprese
Myelosuprese je velmi častá a začíná 7-14 dní po podání s obnovou 42-56 dní po
podání. Myelosuprese je závislá na dávce a kumulativní dávce a často je bifazická.
Trombocytopenie je obecně výraznější než leukopenie, ale oba tyto nežádoucí účinky
jsou limitující dávku. Anémie je častá, ale obvykle méně výrazná.

Poruchy oka
Rychlé intravenózní podání může do 2 hodin způsobit krvácení do spojivek, které
může trvat zhruba 4 hodiny.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Plicní fibróza (s fatálními důsledky), plicní infiltrace
Plicní toxicita byla pozorována u až 30 % pacientů. V případech s časným rozvojem
plicní toxicity (do 3 let od zahájení léčby) došlo k vzniku plicních infiltrátů a/nebo
plicní fibrózy, přičemž některé případy byly fatální. Pacienti byli ve věku 22 měsíců
až 72 let. Rizikové faktory zahrnují kouření, respirační onemocnění, preexistující
radiografické abnormality, následné nebo souběžné ozařování hrudníku a kombinaci s
jinými aktivními látkami, které mohou způsobovat poškození plic. Incidence
nežádoucích účinků je pravděpodobně spojena s dávkou; kumulativní dávky 1500 mg/m2 byly spojeny se zvýšenou pravděpodobností plicní fibrózy. Během léčby
je nutné pravidelně provádět testy plicních funkcí (FVC, DLCO). U pacientů s
výchozí úrovní <70 % usilovné vitální kapacity nebo difuzní kapacity oxidu
uhelnatého je dle těchto testů riziko vyšší.
U pacientů, kteří dostávali karmustin v dětství nebo během dospívání, byly popsány
případy plicní fibrózy s extrémně opožděným rozvojem (až 17 let po terapii).
Dlouhodobé sledování u 17 pacientů, kteří přežili tumory mozku v dětství, ukázalo,
že 8 z nich zemřelo na plicní fibrózu. K 2 z těchto 8 úmrtí došlo během prvních 3 let
od léčby a k 6 z nich během 8 -13 let od léčby. Medián věku pacientů, kteří zemřeli v
důsledku léčby, byl 2,5 let (1–12 let), medián věku pacientů dlouhodobě přežívajících
na léčbě byl 10 let (5–16 let). Všichni pacienti mladší 5 let v době léčby zemřeli na


plicní fibrózu; dávka karmustinu, další dávka vinkristinu ani ozáření páteře nemělo
žádný vliv na fatální důsledek.
Všichni přežívající pacienti v následném sledování měli diagnostikovánu plicní
fibrózu. Použití karmustinu u dětí a dospívajících mladších 18 let je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Plicní toxicita byla po uvedení přípravku na trh prokázána také jako pneumonitida a
intersticiální plicní onemocnění. Pneumonitida je popisována u dávek >450 mg/m2 a
intersticiální plicní onemocnění u dlouhodobé terapie a kumulativní dávky >1 mg/m2.

Emetogenní potenciál
Emetogenní potenciál je u dávek >250 mg/m2 vysoký a u dávek ≤250 mg/m2 vysoký
až střední. Nauzea a zvracení jsou závažné a začínají do 2 až 4 hodin od podání,
přetrvávají 4 až 6 hodin.

Renální toxicita
Renální toxicita je vzácná, ale objevuje se u kumulativních dávek <1 000 mg/m2. Po
vysokých kumulativních dávkách a po dlouhodobé terapii karmustinem
a souvisejícími deriváty nitrosomočoviny byly hlášeny renální změny se sníženým
objemem ledvin, progresivní azotemií a selháním ledvin. Porucha funkce ledvin byla
občas pozorována i po nízkých celkových dávkách.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nazadouci-ucinek
4.9 Předávkování

Hlavním příznakem intoxikace je myelosuprese. Kromě toho se můžou objevit následující
závažné nežádoucí účinky:
jaterní nekróza, intersticiální pneumonitida, encefalomyelitida.
Není k dispozici specifické antidotum. Nejsou známa žádná myeloprotektiva. Účinným
opatřením by mohla být transplantace kostní dřeně.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, alkylační látky, deriváty nitrosomočoviny


ATC kód: L01AD
Mechanismus účinku
Karmustin (1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosomočovina) je cytostatikum ze skupiny derivátů
nitrosomočoviny bez specificity vůči buněčnému cyklu, které vykazuje několik mechanismů
cytotoxicity pro tumory. Jako alkylační činidlo je schopné alkylovat reaktivní místa na
nukleoproteinech, čímž interferuje se syntézou DNA a RNA a opravami DNA. Je schopno
vytvářet mezivláknové křížení v DNA, což brání replikaci a transkripci DNA. Kromě toho
karmustin váže karbamoylové skupiny na lysinové zbytky na proteinech, což vede k
ireverzibilní inaktivaci enzymů, včetně glutathionreduktázy. Karbamoylace karmustinu je
obecně považována za méně významný faktor účinnosti na tumory než alkylační účinek, ale
karbamoylace může inhibovat opravu DNA.

Farmakodynamické účinky
Antineoplastické a toxické účinky karmustinu můžou být způsobeny jeho metabolity.
Karmustin a spojené nitrosourey jsou ve vodných roztocích nestabilní a prochází spontánní
degradací na reaktivní meziprodukty, které jsou schopné alkylace a karbamoylace. Alkylační
meziprodukty jsou pravděpodobně zodpovědné za protinádorový účinek karmustinu. Názory
na roli karbamoylačních meziproduktů jako mediátorů biologických účinků nitrosourey však
nejsou jednotné. Na jednu stranu byla jejich karbamoylační aktivita spojena s cytologickými
vlastnostmi jejich výchozích léčiv inhibicí enzymů zajišťujících opravu DNA. Na druhou
stranu se objevily hypotézy, že karbamoylační látky můžou mediovat určité toxické účinky
karmustinu.
Vzhledem ke svému lipofilnímu charakteru karmustin prochází hematoencefalickou bariérou
lehce.

Pediatrická populace
Vzhledem k vysokému riziku plicní toxicity nepoužívejte přípravek Carmustine Zentiva u dětí
a dospívajících.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
K degradaci intravenózně podaného karmustin dochází rychle, po 15 minutách není
detekovatelná žádná intaktní látka. Vzhledem k dobré rozpustnosti v tucích a absenci ionizace
při fyziologickém pH prochází karmustin velice dobře přes hematoencefalickou bariéru.
Hladiny radioaktivity v mozkomíšním moku jsou minimálně o 50 % vyšší než hladiny
současně naměřené v plazmě.
Kinetika karmustinu u lidí je charakterizovaná dvoukomorovým modelem. Po intravenózní
infuzi během 1 hodiny klesá plasmatická hladina karmustinu bifázickým způsobem. Poločas α
je 1-4 minuty a poločas β 18-69 minut.

Biotransformace
Předpokládá se, že metabolity karmustinu jsou zodpovědné za jeho antineoplastické a toxické
účinky.



Eliminace
Přibližně 60-70 % celkové dávky se vyloučí v moči během 96 hodin a asi 10 % v podobě
vydechovaného CO2. U zbývajících 20-30 % není eliminace stanovena.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karmustin byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a embryotoxický u králíků v dávkách
odpovídajících lidské dávce. Karmustin ovlivňoval fertilitu potkaních samců v dávkách
vyšších než lidská dávka. Karmustin byl na klinicky odpovídajících dávkových hladinách
karcinogenní u potkanů a myší s výrazným zvýšením incidence tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek

Prášek
Bez pomocných látek.

Rozpouštědlo
Propylenglykol.
6.2 Inkompatibility

Infuzní roztok není stabilní v polyvinylchloridových (PVC) obalech. Roztok karmustinu může
být podáván výhradně ze skleněných lahví nebo polypropylenových obalů s použitím infuzní
sady bez obsahu PVC.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které
jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Po rekonstituci a naředění
Z mikrobiologického hlediska by měl být rekonstituovaný roztok použit ihned.
Po rekonstituci dle doporučení je injekční karmustin ve skleněném obalu stabilní v chladničce
(2 °C – 8 °C) po dobu 480 hodin a při pokojové teplotě (25 °C ± 2 °C) 24 hodin. Před
použitím zkontrolujte rekonstituované lahvičky kvůli vzniku krystalů. Pokud jsou krystaly
pozorovány, mohou být znovu rozpuštěny zahřátím lahvičky na pokojovou teplotu za
míchání.Rekonstituovaný zásobní roztok následně naředěný do 500 ml injekčním roztokem
chloridu sodného nebo 5% injekčním roztokem dextrózy ve skleněném nebo
polypropylenovém obalu je fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 8 hodin při teplotě 25 °C ±


°C a ochraně před světlem. Roztoky jsou také stabilní až do 48 hodin při uchovávání
v chladničce (2 °C – 8 °C) a dalších 6 hodin při teplotě 25 °C ± 2 °C a ochraně před světlem.
Roztok do konce podávání chránit před světlem.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C).
Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání po rekonstituci a dalším ředění léčivého přípravku jsou uvedeny v
bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení

Prášek
Injekční lahvička z hnědého skla třídy I (30 ml) s tmavě šedou bromobutylovou pryžovou
zátkou a polypropylenovým uzávěrem.

Rozpouštědlo
Injekční lahvička z čirého skla třídy I (5 ml) se šedou bromobutylovou pryžovou zátkou
a polypropylenovým uzávěrem.
Jedno balení obsahuje jednu injekční lahvičku se 100 mg prášku pro koncentrát pro infuzní
roztok a jednu lahvičku se 3 ml rozpouštědla.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Léčivý prostředek neobsahuje žádná konzervační činidla a není určen k použití jako
vícedávková injekční lahvička. Rekonstituce a další ředění mají být prováděny za aseptických
podmínek.
Uchovávání karmustinu při teplotě 27 °C nebo vyšší může vést ke zkapalnění látky, protože
karmustin má nízký bod tání (cca 30,5 °C až 32,0 °C). Výskyt olejového filmu na dně
lahvičky, který je viditelný při kontrole lahvičky v jasném světle, je známkou rozkladu.
Takový přípravek již nemá být používán. V neotevřené injekční lahvičce se mohou objevit
ostré šupinky až pevná hmota, ale nesmí se objevit známky rozkladu karmustinu.

Rekonstituce a naředění jedné lahvičky prášku pro koncentrát pro infuzní roztok
Rozpusťte karmustin (100 mg prášku) se 3 ml dodávaného sterilního rozpouštědla (injekce
propylenglykolu) až do dosažení čirého roztoku. V případě potřeby důkladně promíchejte. Pro
rekonstituci použijte lahvičku s propylenglykolem o pokojové teplotě a pomocí jehly s větší
velikostí pórů (jehla pod 22-G) vyjměte rozpouštědlo z lahvičky.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml zásobního roztoku 33,3 mg karmustinu.
Rekonstitucí provedenou dle doporučení se vytvoří nažloutlý roztok.
Rekonstituovaný roztok musí být dále naředěn do 500 ml buď 0,9% injekčním roztokem
chloridu sodného, nebo 5% injekčním roztokem dextrózy. Výsledný roztok obsahuje
konečnou koncentraci 0,2 mg/ml karmustinu, který musí být chráněn před světlem.


Před použitím zkontrolujte rekonstituované lahvičky na tvorbu krystalů. Pokud jsou
pozorovány krystaly, mohou být znovu rozpuštěny zahřátím lahvičky na pokojovou teplotu za
míchání. Rekonstituované injekční lahvičky mají být před podáním vizuálně zkontrolovány,
zda neobsahují částice a zda nedošlo ke změně barvy.
Roztok připravený k použití by měl být podáván po dobu 1 až 2 hodin. Je třeba jej chránit
před světlem. Podání má být ukončeno do 3 hodin od rekonstituce/naředění léčivého
přípravku.
Infuzní podání přípravku Carmustine Zentiva za dobu kratší než 1 hodina může v místě
vpichu vyvolat intenzivní bolest a pálení (viz bod 4.2).
Podání infuze má být provedeno pomocí infuzního setu z PE bez obsahu PVC.
Musí být dodrženy pokyny pro bezpečné zacházení s antineoplastickými činidly a pro jejich
likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

44/180/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 11. Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 11.