Capecitabine medac Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3 514 mg/m²/den. Parametry
kapecitabinu, 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 %
vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek
kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na
metabolity 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což
však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5 ́-DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý
den při podávání dávek 1 250 mg/m² po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace pro kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení
vrcholové plazmatické koncentrace μg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce
Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́-DFUR a 5-FU
váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5 ́-DFCR, který je dále
přeměňován na 5 ́-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.
K další katalytické aktivaci 5 ́-DFUR dochází pomocí ThyPase. Enzymy podílející se na katalytické
aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná
enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových
tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk
nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl
poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,3,9-59,9, n = 88,9 v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě
imunohistochemických studií se zdá být ThyPase z největší části lokalizována v buňkách nádorového
stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem DPD na mnohem méně toxický dihydro-5-fluoruracil Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5-fluoro-ureidopropionové kyseliny Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na FBAL, který je vylučován močí. Aktivita DPD je
omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu
Eliminace
Eliminační poločas 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 %
podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.
Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak
neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 ́-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m² 2 x denně
byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních
metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin,
aspartátaminotransferáza na farmakokinetiku 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poškozením funkce jater v důsledku metastáz v játrech. Podle farmakokinetických studií u
pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením v důsledku jaterních
metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty
bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým
jaterním poškozením.

Pacienti s poškozením funkce ledvin. Ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a
s mírným až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na
farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou
expozici 5 ́-DFUR zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %aktivity.

Starší pacienti. Z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku včetně 234 farmakokinetiku 5 ́-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem pacienta dochází k 15 % zvýšení AUC pro FBALv důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory. Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce
825 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů
hodnoty Cmax a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto
rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům